Архив офтальмологии Украины Том 13, №2, 2025

Актуальність. У сучасних умовах високу актуальність має розробка простих програм скринінгу з використанням доступних показників, які можна застосовувати як біомаркери. Потенційно у такій якості можна розглядати ендотелін-1 (ЕТ-1), який залучений у механізми ранніх судинних порушень при діабетичній ретинопатії (ДР). Мета: визначити вміст ЕТ-1 при різних стадіях ДР та можливість його використання як діагностичного та прогностичного фактора її прогресування. Матеріали та методи. Обстежено 136 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, яких розподілили на групи: 1-ша — з непроліферативною (НПДР; 60 очей), 2-га — з препроліферативною (ППДР; 42 ока) та 3-тя — з проліферативною ДР (ПДР; 34 ока). Проведено обстеження та лікування пацієнтів протягом 2 років. У сироватці крові проводили визначення ЕТ-1 імуноферментним методом. Аналіз результатів проводився в пакеті EZR v.1.54 (Австрія). Результати. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та ДР встановлено значне збільшення вмісту у крові ЕТ-1 порівняно з контрольною групою без діабету. При НПДР він перевищував контрольний рівень у 2,2 раза, при ППДР і ПДР — у 3,8–4,1 раза (p < 0,001). Вміст ЕТ-1 при ППДР і ПДР не відрізнявся (p > 0,05), але був вищим, ніж при НПДР (у 1,7–1,9 раза; p < 0,05). Таким чином, при розвитку ДР ЕТ-1 мав два піки — перший при розвитку НПДР (межовий рівень — більше 1,015 пг/мл) і другий — при подальшому прогресуванні НПДР (більше 2,0 пг/мл; точність прогнозу — 92,5 %). Вміст ЕТ-1 мав прямі зв’язки з систолічним (r = 0,512) та діастолічним (r = 0,432) тиском, глікемією натще (r = 0,187), центральними товщиною (r = 0,491) та об’ємом сітківки (r = 0,478), вмістом глікованого гемоглобіну (r = 0,566), загального холестерину (r = 0,352) та його фракцій. Ризик прогресування ДР через 2 роки спостереження збільшувався при збільшенні вмісту ЕТ-1 (р < 0,001; ВШ = 5,18; 95% ВІ 2,69–9,98). Висновки. Отримані результати підтвердили та конкретизували можливість застосування вмісту у крові ЕТ-1 як високоінформативного біомаркера НПДР та прогнозу її прогресування.

Background. In modern conditions, the development of simple screening programs using available indicators that can be used as biomarkers is highly relevant. Potentially, endothelin-1 (ET-1), which is involved in the mechanisms of early vascular disorders in diabetic retinopathy (DR), can be considered as such. Aim of the study was to determine the content of ET-1 at different stages of DR and the possibility of its use as a diagnostic and prognostic factor of DR progression. Materials and methods. 136 patients with type 2 diabetes mellitus were examined and divided into groups: 1st — non-proliferative (NPDR, 60 eyes), 2nd — preproliferative DR (PPDR; 42 eyes) and 3rd — proliferative DR (PDR; 34 eyes). Patients were examined and treated for 2 years. ET-1 in blood serum was determined by enzyme-linked immunosorbent assay. The results were analyzed in the EZR v. 1.54 package (Austria). Results. In patients with type 2 diabetes and DR, a significant increase in the content of blood ET-1 was found compared to the control group without diabetes. In NPDR, it exceeded the control level by 2.2 times, in PPDR and PDR — by 3.8–4.1 times (p < 0.001). The content of ET-1 in PPDR and PDR did not differ (p > 0.05) but was higher than in NPDR (by 1.7–1.9 times; p < 0.05). Thus, in the development of DR, ET-1 had two peaks — the first one in the NPDR development (the threshold level is above 1.015 pg/ml) and the second one — in the further NPDR progression (more than 2.0 pg/ml; the accuracy of the prediction is 92.5 %). ET-1 content had direct relationships with systolic (r = 0.512) and diastolic pressure (r = 0.432), fasting glycemia (r = 0.187), central retinal thickness (r = 0.491) and volume (r = 0.478), levels of glycated hemoglobin (r = 0.566), total cholesterol (r = 0.352) and its fractions. The risk of DR progression after 2 years of observation increased with increasing ET-1 content (p < 0.001; odds ratio 5.18; 95% confidence interval 2.69–9.98). Conclusions. The obtained results confirmed and specified the possibility of using ET-1 level in the blood as a highly informative biomarker of NPDR and the prognosis of its progression.

цукровий діабет 2-го типу; діабетична ретинопатія; прогноз; моделювання; ендотелін-1; біомаркери

type 2 diabetes; diabetic retinopathy; prognosis; mode­ling; endothelin-1; biomarkers

1. Teo ZL, Tham YC, Yu M, et al. Global Prevalence of Diabetic Retinopathy and Projection of Burden through 2045: Systematic Review and Meta-analysis. Ophthalmology. 2021 Nov;128(11):1580-1591. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.04.027.
2. Ahmed I, Liu TYA. The Impact of COVID-19 on Diabetic Retinopathy Monitoring and Treatment. Curr Diab Rep. 2021 Sep 8;21(10):40. doi: 10.1007/s11892-021-01411-6.
3. Romero-Aroca P, Baget-Bernaldiz M, Sagarra R, et al. Impact of the COVID-19 Pandemic on the Metabolic Control of Diabetic Patients in Diabetic Retinopathy and Its Screening. J Clin Med. 2022 Nov 30;11(23):7121. doi: 10.3390/jcm11237121.
4. Centers for Disease Control and Prevention Vision & Eye Health Surveillance System (VEHSS), Vision Health Initiative. Accessed on 12 June 2025. Available online: https://www.cdc.gov/visionhealth/vehss/project/index.htm.
5. Lin KY, Hsih WH, Lin YB, Wen CY, Chang TJ. Update in the epidemiology, risk factors, screening, and treatment of diabetic retinopathy. J Diabetes Investig. 2021 Aug;12(8):1322-1325. doi: 10.1111/jdi.13480.
6. Błaszkiewicz M, Walulik A, Florek K, Górecki I, Sławaty–niec O, Gomułka K. Advances and Perspectives in Relation to the Molecular Basis of Diabetic Retinopathy — A Review. Biomedicines. 2023 Nov 1;11(11):2951. doi: 10.3390/biomedicines11112951.
7. Kaštelan S, Tomić M, Gverović Antunica A, et al. Body mass index: a risk factor for retinopathy in type 2 diabetic patients. Mediators Inflamm. 2013;2013:436329. doi: 10.1155/2013/436329.
8. van Leiden HA, Dekker JM, Moll AC, et al. Blood pressure, lipids, and obesity are associated with retinopathy: the hoorn study. Diabetes Care. 2002 Aug;25(8):1320-5. doi: 10.2337/diacare.25.8.1320.
9. Aronson JK, Ferner RE. Biomarkers-A General Review. Curr Protoc Pharmacol. 2017 Mar 17;76:9.23.1-9.23.17. doi: 10.1002/cpph.19. PMID: 28306150.
10. Jenkins HN, Rivera-Gonzalez O, Gibert Y, Speed JS. Endothelin-1 in the pathophysiology of obesity and insulin resistance. Obes Rev. 2020 Dec;21(12):e13086. doi: 10.1111/obr.13086.
11. Ergul A. Endothelin-1 and diabetic complications: focus on the vasculature. Pharmacol Res. 2011 Jun;63(6):477-82. doi: 10.1016/j.phrs.2011.01.012.
12. Kostov K. The Causal Relationship between Endothelin-1 and Hypertension: Focusing on Endothelial Dysfunction, Arterial Stiffness, Vascular Remodeling, and Blood Pressure Regulation. Life (Basel). 2021 Sep 20;11(9):986. doi: 10.3390/life11090986.
13. Xu W, Wang HY, Zhao XH, Wang PJ. Values of ocular hemodynamics and serum endothelin-1 in the early diagnosis of diabetic reti–nopathy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2013 Jan 1;93(1):37-40. Chinese. PMID: 23578452.
14. Kanda Y. Investigation of the freely available easy-to-use software ‘EZR’ for medical statistics. Bone Marrow Transplant. 2013;48:452-8. doi: 10.1038/bmt.2012.244.
15. Gur’yanov VG, Lyakh YuE, Parii VD, et al. Handbook of biostatistics. Analysis of the results of medical research in the EZR (R-statistics) package. Kyiv: Vistka. 2018:208 [Ukrainian].
16. Brownlee J. One-vs-Rest and One-vs-One for Multi-Class Classification [Internet]. Machine Learning Mastery; 2021 [cited 2025 May 28]. Available from: https://machinelearningmastery.com/one-vs-rest-and-one-vs-one-for-multi-class-classification.
17. Robin X, Turck N, Hainard A, et al. pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves. BMC Bioinformatics. 2011;12(77):1-8. https://doi.org/10.1186/1471-2105-12-77.
18. Serdiuk AV. Glycated hemoglobin as a prognostic factor for the progression of non-proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Archives of Ophthalmology of Ukraine. 2024;2(12):26-30. [Ukrainian] https://doi.org/10.22141/2309-8147.12.2.2024.377.
19. Mogilevskii SI, Serdiuk AV, Zyablitsev SV. Prognostic biomarkers of non-proliferative diabetic retinopathy progression in type 2 diabetes mellitus. J. ophthalmol. (Ukraine). 2024;(4):38-45. https://doi.org/10.31288/oftalmolzh202443845.
20. Serdiuk AV, Mogilevskyy SYu, Zyablitzev SV, Denisiuk OYu. Effectiveness of treatment for different stages of diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2024;7(20):491-498. [Ukrainian] https://doi.org/10.22141/2224-0721.20.7.2024.1447.
21. Cheung SS, Leung JW, Lam AK, Lam KS, Chung SS, Lo AC, Chung SK. Selective over-expression of endothelin-1 in endothelial cells exacerbates inner retinal edema and neuronal death in ischemic retina. PLoS One. 2011;6(10):e26184. doi: 10.1371/journal.pone.0026184.
22. Chen YL, Rosa RH Jr, Kuo L, Hein TW. Hyperglycemia Augments Endothelin-1-Induced Constriction of Human Retinal Venules. Transl Vis Sci Technol. 2020 Aug 3;9(9):1. doi: 10.1167/tvst.9.9.1.
23. Khuu LA, Tayyari F, Sivak JM, et al. Aqueous humor endothelin-1 and total retinal blood flow in patients with non-proliferative diabetic retinopathy. Eye (Lond). 2017 Oct;31(10):1443-1450. doi: 10.1038/eye.2017.74.
24. Kang HM, Hasanuzzaman M, Kim SW, Koh HJ, Lee SC. Elevated aqueous endothelin-1 concentrations in advanced diabetic retinopathy. PLoS One. 2022 May 11;17(5):e0268353. doi: 10.1371/journal.pone.0268353.
25. Chang W, Lajko M, Fawzi AA. Endothelin-1 is associated with fibrosis in proliferative diabetic retinopathy membranes. PLoS One. 2018 Jan 19;13(1):e0191285. doi: 10.1371/journal.pone.0191285.
26. Niranjan G, Srinivasan AR, Srikanth K, et al. Evaluation of Circulating Plasma VEGF-A, ET-1 and Magnesium Levels as the Predictive Markers for Proliferative Diabetic Retinopathy. Indian J Clin Biochem. 2019 Jul;34(3):352-356. doi: 10.1007/s12291-018-0753-y.
27. Pek SLT, Lim SC, Ang K, Kwan PY, et al. Endothelin-1 predicts incident diabetic peripheral neuropathy in Type 2 Diabetes: a cohort study. Eur J Endocrinol. 2020 Apr;182(4):429-438. doi: 10.1530/EJE-19-0523.
28. Ottosson-Seeberger A, Lundberg JM, Alvestrand A, Ahlborg G. Exogenous endothelin-1 causes peripheral insulin resistance in healthy humans. Acta Physiol Scand. 1997 Oct;161(2):211-20. doi: 10.1046/j.1365-201X.1997.00212.x.
29. Anfossi G, Russo I, Doronzo G, Trovati M. Relevance of the vascular effects of insulin in the rationale of its therapeutical use. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2007 Dec;7(4):228-49. doi: 10.2174/187152907782793581.
30. Wang Z, Yadav AS, Leskova W, Harris NR. Attenuation of streptozotocin-induced microvascular changes in the mouse retina with the endothelin receptor A antagonist atrasentan. Exp Eye Res. 2010 Nov;91(5):670-5. doi: 10.1016/j.exer.2010.08.008.
31. Bogdanov P, Simó-Servat O, Sampedro J, et al. Topical Administration of Bosentan Prevents Retinal Neurodegeneration in Experimental Diabetes. Int J Mol Sci. 2018 Nov 13;19(11):3578. doi: 10.3390/ijms19113578.
32. Chou JC, Rollins SD, Ye M, Batlle D, Fawzi AA. Endothelin receptor-A antagonist attenuates retinal vascular and neuroretinal pathology in diabetic mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Apr 17;55(4):2516-25. doi: 10.1167/iovs.13-13676.
33. Alrashdi SF, Deliyanti D, Wilkinson-Berka JL. Intravitreal administration of endothelin type A receptor or endothelin type B receptor antagonists attenuates hypertensive and diabetic retinopathy in rats. Exp Eye Res. 2018 Nov;176:1-9. doi: 10.1016/j.exer.2018.06.025.