Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkraineNeuroGlobal


UkraineNeuroGlobal

Міжнародний неврологічний журнал Том 20, №1, 2024

Повернутися до номеру

Анксіолітики в загальномедичній практиці: питання вибору в умовах множинності фармакологічних груп

Автори: Бурчинський С.Г.
ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Неврологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку


Резюме

Тривожні розлади є однією з найпоширеніших проблем у загальномедичній практиці. Їх лікування потребує ретельного вибору анксіолітика з урахуванням численних факторів. Мета: огляд та аналіз сучасних підходів до вибору анксіолітиків в умовах множинності фармакологічних груп. Проведено аналіз літературних джерел, у тому числі наукових статей, монографій і рекомендацій з фармакотерапії тривожних розладів. Вибір анксіолітика залежить від клінічної форми тривожного розладу: гостра чи хронічна тривога, генералізований тривожний розлад, панічні атаки, фобії; вираженості синдрому тривоги: переважання психічного чи соматичного компонента; наявності коморбідних психопатологічних розладів: депресії, когнітивних порушень. Автор описує різні групи анксіолітиків. Антидепресанти рекомендуються при генералізованому тривожному розладі, панічних атаках, фобіях. Седативні препарати не є патогенетичною терапією, але можуть зменшувати дратівливість, збудження і покращувати засинання. Препарати валеріани не рекомендуються через низьку доведену ефективність. Бензодіазепіни залишаються безальтернативними засобами вибору для купірування гострої тривоги. Фабомотизол (Бафазол) — це препарат нового покоління небензодіазепінових анксіолітиків, рекомендований при хронічній тривозі з поєднаною психічною та соматичною симптоматикою. Ноотропи рекомендуються при хронічній тривозі з вираженою когнітивною дисфункцією. Підбір анксіолітика повинен здійснюватися лікарем з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта. Необхідно дотримуватися рекомендованих доз і курсів лікування.

Anxiety disorders are one of the most common problems in general medical practice. Their treatment requires careful selection of anxiolytics considering numerous factors. The purpose was to review and analyze modern approaches to the selection of anxiolytics in the context of multiple pharmacological groups. A literature analysis was performed, including scientific articles, monographs, and recommendations on the pharmacotherapy of anxiety disorders. The choice of anxiolytic depends on the clinical form of anxiety disorder: acute or chronic anxiety, generalized anxiety disorder, panic attacks, phobias; the severity of the anxiety syndrome: predominance of the mental or somatic component; on the presence of comorbid psychopathological disorders: depression, cognitive impairment. The author describes different groups of anxiolytics. Antidepressants are recommended for generalized anxiety disorder, panic attacks, and phobias. Sedative drugs are not a pathogenetic therapy but can reduce irritability, agitation, and improve sleep onset. Valerian preparations are not recommended due to their low proven efficacy. Benzodiazepines remain the only alternative for the relief of acute anxiety. Fabomotizole (Bafazol) is a new generation of non-benzodiazepine anxiolytics recommended for chronic anxiety combined with mental and somatic symptoms. Nootropics are recommended for chronic anxiety with pronounced cognitive dysfunction. The selection of anxiolytics should be carried out by a doctor considering the patient’s individual characteristics. It is necessary to adhere to the recommended doses and courses of treatment.


Ключові слова

тривожні розлади; анксіолітики; антидепресанти; седативні препарати; бензодіазепіни; фабомотизол; ноотропи; вибір терапії

anxiety disorders; anxiolytics; antidepressants; sedatives; benzodiazepines; fabomotizole; nootropics; choice of therapy

Проблема впливу гострого і хронічного стресу на організм і його ролі в розвитку різних форм патології є сьогодні однією з провідних проблем сучасного суспільства як у медичному, так і в медико-соціальному плані, що безпосередньо зачіпає сферу професійної діяльності різних фахівців — неврологів, кардіологів, гастроентерологів, пульмонологів, ендокринологів, психіатрів тощо, і перш за все сімейних лікарів. Особливе місце приділяється ролі хронічного стресу в патогенезі так званих хвороб цивілізації — психосоматичної та цереброваскулярної патології, а також неврозів [4, 20]. Поєднує згадані форми патології первинність ураження центральної нервової системи (ЦНС) на всіх рівнях структурно-функціональної організації мозку — від молекулярного до системного з подальшим розвитком дизрегуляції внутрішніх органів, центрального і периферичного кровообігу. Тому хвороби цивілізації також належать до категорії дизрегуляційної патології.
Важливо підкреслити, що стрес впливає як на ней-ромедіаторний баланс головного мозку в цілому (тобто механізми центральної регуляції), так і на нейрометаболічні процеси на рівні окремих нейронів, а також включає порушення мозкового кровотоку, трофічних і пластичних процесів у ЦНС. Тому корекція патологічної дії стресу на організм передбачає вплив на різні синдроми з боку ЦНС (психоемоційні розлади, когнітивні розлади, порушення мозкового кровообігу) і периферичних органів (психосоматична патологія).
Серед порушень функцій ЦНС, спричинених хронічним стресом, на особливу увагу заслуговує синдром тривоги. 
Що стосується нашої країни, то тут необхідно відзначити, що ще до початку пандемії COVID-19 і війни в Україні стрес-залежні захворювання як психосоматичної, так і невротичної природи становили велику частку захворюваності в популяції — 10–20 % для неврозів [27] і приблизно 20–30 % для психосоматики [19]. А вже після початку пандемії COVID-19 цифри захворюваності на депресії і тривожні розлади зросли майже в 4 рази — до 20–25 % усієї популяції [30, 39]. А сьогодні для нашої країни, незважаючи на поки що відсутність великих популяційних досліджень рівнів тривожних, депресивних і тісно поєднаних з ними когнітивних розладів, зазначена проблема для великої частки населення набуває особливого значення [25]. У зв’язку з цим доцільно більш детально зупинитися на проблемі синдрому тривоги та тісно пов’язаних з ним коморбідних станів як на одній з найактуальніших проблем не тільки для неврологів чи психіатрів, а перш за все для сімейного лікаря.
При цьому в практичному плані важливо виділити тривожні розлади як окремі нозологічні форми відповідно до МКХ-10 і МКХ-11 (генералізований тривожний розлад (ГТР), тривожно-фобічний і панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) тощо) і синдром тривоги в рамках різних форм невротичних (неврастенія, психастенія) та соматоформних розладів, а також при психосоматичній патології. Саме із синдромом тривоги практично щоденно зустрічаються лікарі загальної практики, і на відміну від ГТР і ПТСР, що належать до компетенції психіатрів, тривога на синдромальному рівні вимагає від лікаря-практика різного фаху розуміння основних шляхів її розвитку і вибору оптимального інструменту фармакотерапії.
Тут доречно нагадати, що в принципі тривога є універсальним психофізіологічним феноменом, пов’язаним з реакцією на стрес. Нормальна, або фізіологічна, тривога: а) пов’язана із загрозливою ситуацією; б) посилюється адекватно ситуації; в) обумовлена зовнішніми причинами. На відміну від фізіологічної, патологічна тривога характеризується тим, що вона: а) не пов’язана з реальною загрозою; б) посилюється неадекватно ситуації; в) обумовлена внутрішніми причинами; г) має конкретні клінічні прояви. При цьому патологічна тривога призводить до цілком конкретних клінічних ускладнень:
1) погіршення клінічної картини основного захворювання;
2) послаблення відповіді на фармакотерапію, що проводиться;
3) зниження комплаєнсу;
4) суттєвого погіршення якості життя.
Патогенетичною суттю тривоги (як, до речі, і впливу гострого і хронічного стресу на ЦНС у цілому) є формування нейромедіаторного дисбалансу, який характеризується послабленням активності провідного гальмівного нейромедіатора — гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і, відповідно, активацією збуджуючих нейромедіаторів — глутамату, катехоламінів, деяких нейропептидів [21, 32]. Разом з тим ключовим, первинним фактором розвитку синдрому тривоги є саме послаблення ГАМКергічної нейромедіації. Важливо підкреслити, що порушення ГАМКергічної медіації можуть виявлятися як на рівні ослаблення біосинтезу ГАМК, так і на рівні викиду медіатора в синаптичну щілину, але особливого значення набувають зрушення на рецепторному постсинаптичному рівні. Саме тому головною мішенню фармакологічного впливу переважної більшості сучасних протитривожних засобів є ГАМК-А-рецептори, зокрема різні ділянки зв’язування в цьому великому структурно-функціональному комплексі.
У клінічному плані тривога проявляється у формі психічних, поведінкових і соматичних симптомів. До психічних і поведінкових проявів відносять постійне відчуття неспокою, напруги, агресивності, страху; до соматичних — порушення з боку тієї чи іншої функціональної системи організму, які нерідко маскують конкретні форми психосоматичної патології або поєднуються з ними [11, 22]. Найчастіше спостерігаються м’язова напруга, симптоми вегетативної лабільності (тахікардія, кардіалгія, відчуття нестачі повітря, нудота, пітливість), запаморочення, головний біль тощо. Важливо відзначити, що в низці досліджень підтверджений причинно-наслідковий зв’язок тривоги і конкретних соматичних захворювань (артеріальна гіпертензія (АГ), інфаркт міокарда, функціональні розлади шлунково-кишкового тракту (ШКТ), респіраторні захворювання, мігрень тощо), що свідчить про серйозні медичні наслідки, пов’язані зі значним поширенням синдрому тривоги [21, 36]. Також треба зазначити, що соматичні прояви в пацієнтів із синдромом тривоги невротичного або соматоформного генезу можуть бути навіть більш виражені, аніж при ГТР та інших нозологічних формах тривожних розладів [36]. 
Ще одним дуже важливим коморбідним клінічним синдромом у пацієнтів із психосоматичною тривогою є когнітивна дисфункція. Когнітивні розлади різного ступеня вираженості, коморбідні із синдромом тривоги, спостерігаються в 40–50 % випадків [37], часто супроводжуються супутніми астенічними проявами і характеризуються ослабленням оперативної пам’яті, уваги, концентрації, що може суттєво впливати на десоціалізацію таких пацієнтів. Вони можуть бути наслідком дії хронічного стресу і прогресування синдрому тривоги, але можуть бути і первинними порушеннями в осіб з вираженими атеросклеротичними ураженнями мозкових судин, АГ тощо, тобто в усіх випадках хронічної ішемії головного мозку. Це підкреслює необхідність одномоментного впливу і на тривожну, і на когнітивну симптоматику в таких пацієнтів.
На системному рівні в основі когнітивного дефіциту лежить перш за все ослаблення холінергічних процесів як провідного системного механізму реалізації когнітивних функцій [40]. Однак останнім часом важливе значення також надається зменшенню активності ГАМК- і дофамінергічних систем [32], що визначає необхідність впливу і на ці системи при лікуванні когнітивних порушень. Виникаючий нейромедіаторний дисбаланс у даному випадку найбільш виражений у корі й гіпокампі — провідних регіонах забезпечення когнітивних функцій. 
Також суттєву роль у розвитку когнітивної дисфункції відіграють клітинні (нейрональні) механізми — ослаблення процесів біосинтезу АТФ, транспорту кисню, утилізації глюкози, тканинного дихання, тобто всіх процесів, пов’язаних з енергозабезпеченням клітин мозку, знову ж таки переважно в корі й гіпокампі [2, 29]. 
Отже, вибір адекватного інструменту фармакотерапії синдрому тривоги виявляється досить складним завданням, при якому необхідно враховувати:
а) наявність гострої чи хронічної тривоги в конкретного пацієнта;
б) клінічну вираженість синдрому тривоги на тлі тієї чи іншої форми психосоматичної або іншої стрес-залежної патології;
в) переважання психічного або соматичного компонента в клініці синдрому тривоги;
г) наявність коморбідних психопатологічних розладів (депресія, фобія, іпохондрія, тощо) або когнітивної дисфункції.
Отже, основними вимогами до препарату для лікування тривожності в загальномедичній практиці є:
1) широта клініко-фармакологічних ефектів (вплив як на власне симптоми тривоги, так і на психовегетативну й психастенічну складові патологічного синдрому);
2) широта дозового діапазону, простота і зручність дозового режиму;
3) безпека (як у психоневрологічному, так і в соматичному плані);
4) відсутність звикання, залежності й синдрому відміни;
5) мінімальний потенціал міжлікарської взаємодії;
6) можливість досягнення комплаєнса.
Антидепресанти (і перш за все інгібітори зворотного захоплення серотоніну) сьогодні розглядаються як один з основних засобів корекції генералізованого тривожного розладу, панічних атак, різних типів фобій тощо, але не синдрому тривоги стресогенного генезу. У межах психосоматичної патології їх застосування доречне при тяжких формах тривожних розладів, домінуванні депресивного компонента в клінічній картині. У той же час на початку лікування багато антидепресантів можуть навіть посилювати тривожно-фобічні прояви. Крім того, при помірно вираженому синдромі тривоги з відсутністю або мінімальною вираженістю симптомів депресії (що найчастіше спостерігається в рамках психосоматики) застосування антидепресантів недоцільне. Нарешті, багато антидепресантів: 1) мають досить високий ризик розвитку побічних ефектів і потенціал міжлікарської взаємодії; 2) нерідко потребують застосування складної схеми титрування дози; 3) неефективні в певній популяції резистентних до них пацієнтів; 4) мають здатність викликати звикання й залежність, а також синдром відміни при припиненні лікування [33].
Тут також слід торкнутися доцільності прийому в даному випадку препаратів седативної дії.
Слід особливо підкреслити, що різні седативні засоби, у тому числі дуже популярні сьогодні високодозові препарати валеріани, а також її комбінації з іншими фітокомпонентами, що широко прописуються і рекомендуються при тривожності, не є в даному випадку патогенетичною терапією. Вони не усувають власне тривогу, а лише зменшують супутні прояви дратівливості, збудження, плаксивості, неврівноваженості, покращують засинання тощо, тому в лікуванні синдрому тривоги їх слід розглядати лише як один з можливих супутніх інструментів комплексної терапії. 
Аналогічно слід застерегти і від застосування як протитривожної терапії лікарських засобів, що містять бром або фенобарбітал, через добре відомі їх ускладнення, пов’язані з пригніченням функцій ЦНС, особливо при тривалому застосуванні, необхідному в умовах хронічного стресу і стрес-залежної патології.
Тому як препарат вибору в лікуванні синдрому тривоги в рамках психосоматики особливу увагу привертають анксіолітики.
Анксіолітики є однією з найбільш численних і популярних груп нейро- і психотропних засобів. Майже всі вони є препаратами, що активують гальмівні процеси в мозку за допомогою стимуляції ГАМКергічних процесів, хоча механізми їх дії на ГАМК-рецепторний комплекс дуже різні [6, 43]. Більшість анксіолітиків діють на так званий ГАМК-А-рецепторний комплекс — досить складне структурно-функціональне утворення, що включає ділянки зв’язування для ГАМК, бензодіазепінів, барбітуратів тощо, у лікуванні тривожних станів різної етіології. Так само суттєво відрізняються потужність і спектр протитривожної дії, фармакокінетичні параметри й характеристики безпеки в кожного окремого препарату даної групи. 
Разом з тим вибір конкретного анксіолітика тісно пов’язаний, як було зазначено вище, з вирішенням конкретного клінічного завдання. Спробуємо розглянути можливості й критерії вибору анксіолітика в таких найбільш частих клінічних ситуаціях:
1) лікування гострої тривоги з переважанням психічних проявів;
2) лікування хронічної тривоги з поєднаними психічними й соматичними симптомами;
3) лікування хронічної тривоги з вираженими коморбідними когнітивними порушеннями;
4) лікування хронічної тривоги з переважанням соматичного компонента і вираженими формами розладів адаптації — соматоформною вегетативною дисфункцією.
Усі зазначені ситуації потребують принципово різної оцінки з точки зору фармакотерапії та вибору найбільш адекватного лікарського засобу.

Фармакотерапія гострого синдрому тривоги

Актуальність корекції гострого нападу тривоги стресогенного характеру в умовах війни в Україні багаторазово збільшилася [23]. Основними вимогами до препарату — коректора цього стану є: а) швидкість настання ефекту; б) потужність анксіолітичної дії; в) прийнятні характеристики безпеки протягом визначеного необхідного терміну прийому.
Єдиним інструментом корекції гострих тривожних станів на сьогодні залишаються анксіолітики бензодіазепінового ряду. Незамінність бензодіазепінів у цій якості потребує визначення конкретного препарату, оптимального для призначення в таких пацієнтів. 
Бензодіазепіни історично є першими засобами зі специфічною спрямованою потужною анксіолітичною дією [28]. Після певного періоду обмеження їх застосування на межі тисячоліть, пов’язаного з виявленням у цих засобів здатності викликати звикання, залежність і синдром відміни, протягом останнього десятиліття у світі спостерігається справжній ренесанс у використанні цих препаратів [9, 38, 41]. Виявилося, що при дотриманні дозових і курсових схем призначення бензодіазепінів вищезазначені ризики є мінімальними і переважно стосуються лише окремих груп пацієнтів, зокрема алко- і наркозалежних осіб [42]. Отже, препарати бензодіазепінів сьогодні є безальтернативними засобами вибору в купіруванні гострої тривоги з переважанням саме психічної симптоматики, що є типовим для таких пацієнтів.
Серед препаратів бензодіазепінів, наявних в Україні, оптимальним вибором у зазначеній клінічній ситуації слід вважати Гідазепам.
Основні переваги Гідазепаму в даному випадку полягають:
1) у швидкості настання анксіолітичного ефекту (від 30 хвилин до 1–2 годин), що саме по собі забезпечує максимальний комплаєнс у цієї категорії пацієнтів;
2) потужності анксіолітичного ефекту, вираженого з перших годин прийому, яка збільшується протягом курсу лікування;
3) відсутності серйозних побічних ефектів протягом рекомендованого курсу лікування [3, 8].
Гідазепам має унікальній механізм дії, обумовлений відмінною від інших бензодіазепінів спорідненістю до певної ділянки ГАМК-А-рецепторного комплексу (альфа-2 — ГАМК-А), а також сприятливі фармакокінетичні характеристики [8], завдяки чому в його клініко-фармакологічному спектрі поєднуються власне анксіолітичний, м’який активуючий і антиастенічний ефекти. Це дозволяє одночасно з купіруванням гострої тривоги зменшувати вираженість її невід’ємного супутника — психічної астенії, а також уникати ризику розвитку седації та пригнічувальної дії, що може виникати при прийомі інших бензодіазепінів.
Рекомендований курс прийому Гідазепаму при гострій тривозі становить 2–3 тижні у дозах 20–50 мг 3 рази на добу (оптимальна курсова доза становить 100 мг на добу). При забезпеченні зазначеного дозового й курсового режиму не тільки мінімізується ризик розвитку звикання і залежності, але й практично не виявляється потенціал інших можливих побічних ефектів бензодіазепінів у цілому — когнітивної дисфункції, м’язової слабкості, порушень координації тощо. Завершення прийому Гідазепаму слід проводити поступово, зменшуючи дозу протягом 3–5 днів.

Фармакотерапія хронічної тривоги з поєднаною психічною та соматичною симптоматикою

Досить часто в клінічній практиці спостерігається як перехід гострої стресогенної тривожної реакції в хронічну стадію, так і початковий розвиток тривожного стану саме на ґрунті хронічного стресу. У таких пацієнтів тривога розвивається поступово, до психічних симптомів часто приєднуються соматичні. Нерідко в них уже існують ті чи інші психосоматичні захворювання, на які накладається синдром тривоги, погіршуючи й ускладнюючи їх перебіг. У таких ситуаціях потрібен принципово інший підхід до вибору анксіолітичного засобу, здатного: а) забезпечувати анксіолітичну дію протягом тривалого часу лікування (до 3 місяців); б) мати вплив на соматичні прояви тривоги; в) бути максимально безпечним у плані відсутності ризиків розвитку звикання, залежності, синдрому відміни, когнітивних порушень, координації рухів тощо; г) забезпечувати можливість повноцінного соціального функціонування протягом курсу лікування.
Таким засобом, що повною мірою відповідає зазначеним вимогам, слід вважати відносно новий препарат на вітчизняному фармацевтичному ринку — фабомотизол (Бафазол) — представник нового покоління небензодіазепінових анксіолітиків.
Унікальність Бафазолу полягає перш за все в унікальності його механізмів дії. Цей засіб не зв’язується з жодним відомим сайтом у межах ГАМК-А-рецепторного комплексу, а також із будь-якими іншими нейротрансмітерними рецепторами у ЦНС. Бафазол взаємодіє виключно з іншою структурою — внутрішньоклітинними сигма-рецепторами, які локалізуються на ендоплазматичному ретикулумі всередині нейрона, зокрема ГАМКергічного [18, 35].
Серед численних функцій сигма-рецепторів особливо виділимо такі. Даний тип рецепторів має унікальну властивість в умовах несприятливого впливу на клітину (хронічний стрес, ішемія) або фармакологічного впливу — здатність до міграції в ділянку зовнішньої нейрональної мембрани у складі ліпідних мікрокомплексів [34]. Ці мікрокомплекси (або домени) складаються з сфінголіпідів і холестерину — основних структурно-функціональних компонентів нейрональних мембран. Отже, у результаті доставки згаданих речовин нормалізується біохімічний склад мембран, їхня мікров’язкість, проникність для іонного току, підвищується їхня стійкість до дії вільних радикалів тощо, тобто нормалізуються саме властивості, які порушуються внаслідок стресового впливу, зокрема при синдромі тривоги, старінні, ішемії тощо. 
Отже, сигма-рецептори можна розглядати як універсальний «ремкомплект», який нормалізує конформаційні властивості ГАМК-А-рецепторів і забезпечує «повернення до витоків», тобто відновлення здатності даних рецепторів до фізіологічної відповіді на власну ендогенну ГАМК. У результаті розглянута стратегія впливу на патогенез тривоги принципово відрізняється від раніше відомих підходів, є максимально фізіологічною і може бути названа однією з найперспективніших у цьому плані. 
Бафазол сьогодні є єдиним анксіолітиком з доведеною активуючою дією щодо сигма-рецепторів, що дозволяє запустити весь вищеописаний механізм нормалізації ГАМКергічної медіації [18, 31]. При цьому відсутність зв’язування з іншими сайтами ГАМК-А-рецепторів та іншими нейротрансмітерними рецепторами забезпечує максимальну дію Бафазолу, а отже, і високі показники його безпеки, у тому числі при тривалому застосуванні.
У клінічній практиці Бафазол виявляє виражену анксіолітичну і м’яку психостимулюючу дію, при цьому не викликаючи властивої бензодіазепінам негативної седативної та пригнічувальної реакції. Особливо важливо наголосити на позитивному впливі Бафазолу як на психічні, так і на соматичні еквіваленти тривоги. Так, наприклад, у хворих з артеріальною гіпертензією невротичного генезу вже наприкінці 1-го тижня терапії фабомотизолом у поєднанні з антигіпертензивними препаратами відзначалося більш виражене послаблення тривоги, гіпотимії, астенії порівняно з пацієнтами, які отримували конвенційну терапію, а також спостерігалася швидша нормалізація параметрів артеріального тиску [7].
У рамках вітчизняного багатоцентрового (11 центрів в 11 областях України) дослідження ефективності препарату Бафазол у пацієнтів з різними формами тривожних розладів було показано перевагу Бафазолу за рівнем впливу на психосоматичну тривогу порівняно з немедикаментозною терапією [26].
У цілому фабомотизол виявився найбільш ефективним при класичних за своєю психопатологічною структурою тривожних розладах з вираженим астенічним компонентом і психовегетативними розладами. Саме Бафазол на сьогодні може розглядатися як оптимальний інструмент терапії в таких клінічних ситуаціях: а) при переході гострої тривоги в хронічний стан в умовах продовження дії стресового фактора — після завершення лікування Гідазепамом з метою забезпечення тривалого анксіолітичного ефекту; б) при первинній хронізації тривоги, що розвинулася поступово — як препарат вибору стартової терапії. При цьому оптимальна разова доза Бафазолу — 10 мг (1 табл.), добова — 30 мг (максимальна — 60 мг), оптимальний курс застосування — 4 тижні (максимально — до 3 місяців). Також суттєвою практичною перевагою Бафазолу як анксіолітика є безрецептурний статус препарату.

Фармакотерапія хронічної тривоги в поєднанні з вираженою когнітивною дисфункцією

Наступною групою пацієнтів із синдромом тривоги, які потребують особливого розгляду з точки зору вибору лікарського засобу, є особи з наявністю виражених коморбідних когнітивних порушень. Така ситуація є досить типовою, наприклад, в осіб середнього і літнього віку з наявними проявами атеросклерозу мозкових судин і АГ, при тій чи іншій формі цереброваскулярної патології або достатньо тривалому стресі, що неодмінно тією чи іншою мірою ушкоджує когнітивну сферу. 
Як відомо, препаратами вибору при лікуванні когнітивних порушень є ноотропні засоби [1, 2]. 
Ноотропи сьогодні є єдиною групою фармакологічних засобів зі спрямованою нейрометаболічною дією. В її основі лежать два принципові ефекти — вплив на інтелектуально-мнестичні функції та нейропротекція за рахунок реалізації багатосторонньої (мембраностабілізуючої, антиоксидантної, нейропластичної, антигіпоксичної, нейромедіаторної) нейротропної дії [2, 12]. Принципово важливою обставиною, що виділяє ноотропи серед усіх інших груп нейрофармакологічних засобів, є те, що ідеологія їх створення і застосування була спрямована не на лікування конкретної форми патології (як це має місце при застосуванні антидепресантів, антиконвульсантів, нейролептиків, антипаркінсонічних та інших нейро- і психотропних засобів), а на регуляцію природних метаболічних процесів у ЦНС, їх нормалізацію в умовах впливу того чи іншого патогенного фактора, у тому числі стресу, а також при старінні, коли вікові зміни діяльності мозку створюють основу для подальшого розвитку певного захворювання (судинні ураження, хвороба Паркінсона, старечі деменції, депресії тощо). Завдяки цьому ноотропи є єдиною групою нейротропних засобів, що з успіхом можуть застосовуватися як з метою фармакотерапії, так і для фармакопрофілактики. 
Але саме з точки зору коморбідності синдрому тривоги й когнітивних порушень вибір оптимального лікарського засобу має ґрунтуватися не просто на призначенні комбінації будь-якого ноотропа з будь-яким анксіолітиком, більшість з яких при тривалому застосуванні може негативно впливати на когнітивну сферу. З метою уникнення поліпрагмазії найдоцільнішим варіантом є вибір ноотропного засобу з наявністю клінічно вираженого анксіолітичного ефекту, який разом з тим є достатньо безпечним при тривалому застосуванні, необхідному в таких пацієнтів.
Такій вельми жорсткій вимозі повністю відповідає препарат фенібут (Нообут), що не має аналогів серед інших нейротропних засобів. Тому комплексний аналіз механізмів дії, можливостей і перспектив клінічного застосування фенібуту сьогодні досить актуальний.
У міру накопичення досвіду як експериментальних, так і клінічних досліджень фенібуту все більшу увагу привертала одна з найбільш характерних рис фармакодинаміки цього засобу — його антиастенічна дія. При синдромі тривоги, що супроводжувався вираженим поєднанням астенічного синдрому й когнітивної симптоматики, анксіолітичний ефект був особливо вираженим, порівнянним за своєю потужністю з ефектом бензодіазепінів [15, 17, 24]. Саме цей факт і стимулював дослідження інших сторін механізму дії фенібуту (Нообуту).
Серед найважливіших у клінічному плані аспектів дії фенібуту, безумовно, слід назвати антигіпоксичний і біоенергетичний ефекти, тобто саме ті ефекти, які є основою його характеристики як ноотропа. Фенібут як ноотропний засіб покращує коротко- і довгострокову пам’ять, прискорює процеси навчання, підвищує стійкість головного мозку до різних несприятливих факторів (перевтома, екзотоксикози тощо) і покращує конт-рольні функції кори щодо інших мозкових структур. В основі цих ефектів лежить регулюючий вплив фенібуту на біоенергетичний метаболізм нейронів. 
Що стосується безпосередньо анксіолітичного ефекту фенібуту, то, на відміну від інших протитривожних засобів, він пов’язаний із впливом на принципово інший тип ГАМК-рецепторів — ГАМК-В. Саме цим можна пояснити як інший спектр фармакологічних ефектів фенібуту порівняно з бензодіазепінами, так і високий рівень безпеки цього засобу, оскільки всі побічні ефекти традиційних ГАМКергічних засобів опосередковані гіперактивацією саме ГАМК-А-рецепторів. Оскільки ГАМК-система мозку бере участь у регуляції всіх найважливіших функцій організму і тісно пов’язана анатомічно і функціонально з іншими нейромедіаторами, то значна частина ефектів фенібуту може бути опосередкована через цю взаємодію. Крім вже згадуваних механізмів аналгетичного впливу фенібуту, слід згадати про активуючу взаємодію «ГАМК — дофамін» у стріатумі. Саме цим можна пояснити широту когнітивних ефектів фенібуту, що залучають до своєї реалізації механізми, не властиві переважній більшості інших ноотропних засобів. Крім того, фенібут, на відміну від інших ноотропів (пірацетам, аміналон), проявляє свою ноотропну дію вже в перші дні лікування, а при застосуванні класичних ноотропів аналогічний ефект починає проявлятися на 2–3-му тижні прийому. 
У клінічній практиці, зокрема, показано ефективність фенібуту (Нообуту) як інструмента одномоментної корекції і тривожних, і когнітивних розладів у пацієнтів з ішемічної хворобою серця й АГ [14, 24]. При необхідності включення до складу курсової терапії бензодіазепінових анксіолітиків паралельне застосування фенібуту дозволяє суттєво зменшити дозу бензодіазепінів з метою досягнення анксіолітичного ефекту, що, відповідно, сприяє зниженню ризику побічних ефектів останніх. Отже, у певних клінічних ситуаціях анксіолітики та інші нейротропні засоби не є антагоністами чи конкурентами фенібуту, навпаки, призначення фенібуту дає можливість оптимізувати застосування інших нейротропних засобів.
Отже, застосування Нообуту може бути оптимальним вибором:
а) як засобу монотерапії — у пацієнтів з помірно вираженим синдромом хронічної тривоги на тлі клінічно значущих когнітивних і психастенічних порушень;
б) у рамках комбінованої терапії — при необхідності зменшення дозового навантаження бензодіазепінами одночасно зі збереженням вираженого анксіолітичного ефекту.
Нообут у режимі монотерапії призначається у дозі 250–500 мг (1–2 табл.) 2–3 рази на добу курсом від 4–6 тижнів. При комбінований терапії доза і тривалість курсу можуть бути зменшені залежно від тривалості лікування препаратами бензодіазепінів.

Фармакотерапія хронічної тривоги в пацієнтів з розладами адаптації і соматоформною вегетативною дисфункцією

І нарешті, ще одна група пацієнтів із синдромом тривоги потребує окремого розгляду. Це особи з переважанням саме соматичного компонента тривоги, тобто з наявністю соматоформної вегетативної дисфункції, яка, власне, є одним з типових прикладів розладів адаптації при хронічному стресі. Головна проблема психосоматичних масок тривоги полягає в тому, що таким пацієнтам дуже часто ставлять неправильний діагноз конкретної соматичної патології з відповідним призначенням лікарських засобів, що не враховує тривожний стан як основу розвитку соматичної симптоматики. Відповідно, при виборі лікарського засобу для терапії в даному випадку слід обирати препарат, який поєднує у своєму клініко-фармакологічному спектрі властивості анксіолітика і центрального адаптогену. Найбільш відомим і популярним засобом такого роду є темгіколурил (Мебікар). 
Незважаючи на формальне віднесення до класу ноотропів і наявність помірно вираженої ноотропної дії (що може розглядатись як додаткова перевага цього засобу), Мебікар у клінічному плані перш за все цікавий поєднанням властивостей анксіолітика, вегетостабілізатора і центрального адаптогену, що є оптимальним для призначення в згаданої категорії пацієнтів.
Мебікар за своєю хімічною природою є біциклічним похідним сечовини, тобто не є ксенобіотиком для організму, тому максимально фізіологічним шляхом забезпечує свій головний клініко-фармакологічний ефект — стабілізацію нейромедіаторного дисбалансу за рахунок своєрідної модулюючої дії, тобто впливає на саму сутність патогенезу як синдрому тривоги, так і соматоформної вегетативної дисфункції. При цьому Мебікар забезпечує активацію 
ГАМКергічної медіації шляхом посилення вивільнення ГАМК і активації ГАМК-А-рецепторів, відповідно, паралельно знижуючи надмірну активність катехоламінів і глутамату [10, 17]. У клінічному плані це означає нормалізацію корково-підкоркових взаємин, що регулюють баланс функціональних систем організму й усунення патологічної вегетативної симптоматики одночасно з м’якою анксіолітичною дією. Цьому також допомагають і клітинні ефекти Мебікару — антигіпоксичні, мембраностабілізуючі й енергетичні. Саме в цьому полягають центральні адаптогенні властивості Мебікару — протидія стрес-залежним регуляторним порушенням ЦНС, які не властиві іншим нейротропним засобам.
У клінічній практиці Мебікар проявляє свою ефективність при найрізноманітніших формах соматоформної вегетативної дисфункції, а також при синдромі тривоги при інших формах психосоматичної патології — АГ, ішемічній хворобі серця, соматоформних функціональних розладах ШКТ [5, 16], а також у жінок з клімактеричними психоемоційними розладами [13].
У загальномедичній практиці Мебікар можливо застосовувати як у режимі монотерапії — при помірно виражених психічній тривозі і когнітивній дисфункції і домінуванні психовегетативного компонента, так і в комбінації з будь-яким іншим анксіолітиком чи соматотропним засобом, зважаючи на його високий ступінь безпеки і практичну відсутність побічних ефектів, а також мінімальний потенціал міжлікарської взаємодії, що забезпечує можливість тривалого застосування препарату.
Дозовий режим прийому Мебікару становить 300–500 мг (1–2 табл.) 2–3 рази на добу курсом від 2 тижнів до 3 місяців.
У підсумку треба зазначити, що лікування тривожних станів є одним зі складних завдань клінічної практики і разом з тим, з огляду на сьогоднішню ситуацію, є провідним викликом, перш за все для сімейного лікаря. Різноманітність клінічних проявів синдрому тривоги, його коморбідність з іншими порушеннями функцій ЦНС стрес-залежної природи потребує пильної уваги до діагностики цих розладів, а також уміння орієнтуватися в арсеналі сучасних засобів з анксіолітичною дією та можливостях нейротропних препаратів у цілому. Водночас наявність на вітчизняному фармацевтичному ринку широкого спектра зазначених засобів дозволяє в будь-якому клінічному випадку обрати адекватну стратегію і тактику лікування і тим самим сприяти вирішенню нагальної медико-соціальної проблеми сьогодення — боротьбі з гострим і хронічним стресом і його клінічними наслідками.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
 
Отримано/Received 13.01.2024
Рецензовано/Revised 21.02.2024
Прийнято до друку/Accepted 26.02.2024

Список літератури

1. Беленичев И.Ф., Черний В.И., Нагорная Е.А. и др. Нейропротекция и нейропластичность. Киев: Логос, 2015. 510 с.
2. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. Киев, 2004. 21 с. 
3. Бурчинский С.Г. Бензодиазепины в фармакотерапии тревожных состояний. Журн. неврол. им. Н.Б. Маньковського. 2018. № 1. С. 46-54.
4. Бурчинский С.Г., Райченко Е.В., Шулькевич А.А. и др. Хронический стресс и «болезни цивилизации»: новые возможности фармакотерапии. Практикуючий лікар. 2020. Т. 9. № 1. С. 58-64.
5. Бутіна Л.І. Лікування порушень у менопаузі в жінок із гіперпроліферативними процесами репродуктивної системи. Репродукт. ендокринол. 2017. № 5. С. 70-74. 
6. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. Эксп. клин. фармакол. 2002. № 5. С. 4-17.
7. Гарганеева Н.П., Белокрылова М.Ф., Епанчинцева Е.М. Психофармакологическая поддержка в ситуации преодоления стресса у больных артериальной гипертонией с тревожными расстройствами. Consilium Med. 2016. Т. 18. № 9. С. 139-146.
8. Гидазепам. Київ: Наук. думка, 1992. 189 с.
9. Головенко М.Я. Бензодіазепіни: камо грядеши? Журн. НАМН України. 2023. Т. 29. № 1–2. С. 100-113.
10. Громов Л.А., Дудко Е.Т. «Типичные» и «атипичные» транквилизаторы. Вісн. фармакол. фарм. 2003. № 10. С. 11-17.
11. Дзяк Л.А., Цуркаленко Е.С. Тревожные расстройства в общей медицинской практике. Сімейна мед. 2016. № 5. С. 3-7.
12. Евтушенко И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии. Міжнар. неврол. журн. 2013. № 3. С. 20-27.
13. Житкова Ю.В., Хасанова Д.Р. Опыт применения мебикара у пациентов с вегетативной дисфункцией, сочетающейся с когнитивными нарушениями и тревожными расстройствами. Журн. неврол. психиатр. 2017. Т. 117. № 11. С. 56-63. 
14. Кузьминова Н.В. Диагностика и медикаментозная коррекция вегетативных расстройств у женщин с артериальной гипертензией в пери- и постменопаузальный периоды. Здоровье женщины. 2015. № 2. С. 192-199. 
15. Монастырский Ю.Н., Серкова В.К., Кузьминова Н.В. и др. Опыт применения ноофена в лечении больных с нейроциркуляторной дистонией. Укр. тер. журн. 2007. № 4.
16. Несукай Е.Г. Диагностика и лечение дисфункции вегетативной нервной системы у женщин с климактерическим синдромом. Укр. кардіол. журн. 2012. № 1. С. 52-57.
17. Свинцицкий А.С., Воронков Е.Г. Новая группа психотропных средств — транквилизаторы с ноотропным компонентом, их место в повседневной врачебной практике. Киев, 2001. 8 с. 
18. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия Афобазола. Эксп. клин. фармакол. 2009. № 1. С. 3-11. 
19. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства (клиника, терапия, организация медицинской помощи). Психиатр. Психофармакотер. 2016. Т. 12. № 2. С. 35-51.
20. Стрес і серцево-судинні захворювання в умовах воєнного стану. За ред. В.М. Коваленка. Київ, 2022. 463 с.
21. Сюняков Т.С., Сюняков С.А., Дорофеева О.Ф. Механизмы анксиогенеза и терапия тривоги. Consilium Med. 2011. № 6. С. 82-89.
22. Хаустова О.О. Психосоматичні маски тривоги. Укр. мед. часопис. 2019. № 4 (132). Т. 1. VI/VII.
23. Хаустова О.О. Тривожно-депресивні розлади в умовах дистресу війни в Україні. Здоров’я України. 2022. № 4(63). С. 22-24.
24. Хомазюк Т.В., Кротова В.Ю. Оптимизация лечения когнитивных нарушений у больных артериальной гипертензией. Кардиология: от науки к практ. 2016. № 2. С. 39-52.
25. Чабан О.С., Хаустова О.О. Медико-психологічні наслідки дистресу війни в Україні: що ми очікуємо та що потрібно враховувати при наданні медичної допомоги? Укр. мед. часопис. 2022. Т. 4. С. 8-18.
26. Чабан О.С., Хаустова О.О. Бафазол IC у лікуванні тривожних розладів та інших наслідків психологічної травми. Здоров’я України. 2023. № 1–2. С. 39.
27. Aleksandrowicz J.W. Neurotic “disorders” or “disorder”? Psychiatr. Pol. 2019. Vol. 53. P. 293-312.
28. Baldwin D.S., Aitchison K., Bateson A. et al. Benzodiazepines: risks and benefits. A reconsideration. J. Psychopharmacol. 2013. Vol. 27. P. 967-971.
29. Bernadetti O., Luisao T. Cognitive impairments in geriatric practice. Handb. Clin. Neurogeriatr. N.Y.: Ettenboro Press, 2018. P. 146-169. 
30. Bueno-Notivol J., Gracia-Garcia P., Olaya B. et al. Prevalence of depression during the COVID-19 outbreak: a meta-analysis of community-based studies. Int. J. Clin. & Health Psychol. 2021. 21(1). doi: 10.1016/j.ijchp.2020.07.007. 
31. Cuevas J., Behensky A., Deng W. et al. Afobazole modulates neuronal response to ischemia and acidosis via activation of sigma-1 receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. Vol. 339. P. 152-160. 
32. Ellergast J.P. Gamma-aminobutyric acid — mediated neurophysiological effects in the central nervous system. Brain neurophysio-logy. 2nd ed. Chicago: Illinois Univ. Press, 2016. P. 497-530.
33. Fava G.A., Gatti A., Belaise C. et al. Withdrawal symptoms after selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation: a systematic review. Psychother. Psychosom. 2015. Vol. 84. P. 72-81.
34. Hanner M., Moebius F.F., Flandorfer A. et al. Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian sigma-1-binding site. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 8072-8077.
35. Hayashi T., Stahl S.M. Сигма-рецепторы и их роль при лечении аффективных расстройств. Психиатр. Психофармакотер. 2009. Т. 11. № 5. С. 32-37. 
36. Lindmark A.P. Anxiety Disorders. Psychopathological Syndromes in General Practice. N.Y.: Owen Press, 2014. P. 64-92. 
37. Oldwell P., Thompson H.J., Lee Y. Neuropsychological disturbances in patients with most common disorders in GP. Ann. Meet. GP Illinois. Chicago, 2019. Vol. 28. P. 229-247.
38. Nardi A.E., Quagliato L.A. Benzodiazepines Are Efficacious and Safe for Long-Term Use: Clinical Research Data and More than Sixty Years in the Market. Psychother. Psychosom. 2022. Vol. 91. P. 300-303.
39. Rajkumar R.P. COVID-19 and mental health: a review of the existing literature. Asian J. Psychiat. 2020. Vol. 52. 102066.
40. Rose T.J., Cummings P., Jones T.A. Acetylcholine. Brain Neurotransmission: from physiology — to clinics. London: Ettenboro Press, 2006. P. 165-230. 
41. Starcevic V. The reappraisal of benzodiazepines in the treatment of anxiety and related disorders. Expert Rev. Neurother. 2014. Vol. 14. P. 1275-1286.
42. Starcevic V. Representation of Benzodiazepines in Treatment Guidelines: The Paradox of Undesirable Objectivity. Psychother. Psychosom. 2022. Vol. 91. P. 295-299.
43. Zwanzger P. Pharmacotherapy of anxiety disorders. Fortschr. Neurol. Psychiatr. 2016. Vol. 84. P. 306-314.

Повернутися до номеру