Международный неврологический журнал 4 (66) 2014

Статья опубликована на с. 70-79

Высокая распространенность и выраженность медико-социальных последствий депрессий в виде хронизации, рецидивирования, резистентности, нарушений социального функционирования, качества жизни и суицидального поведения возводят проблему в ранг наиболее актуальных, требующих изучения в плане ранней диагностики и оптимизации терапии психозов [1–7].

Одной из наиболее важных причин, обусловливающих столь значительные медико-социальные последствия депрессий, является их коморбидность в широком смысле слова, когда депрессии не только протекают сочетанно с различными формами патологии, но и становятся факторами риска и ухудшения исхода для других форм патологии.

В проведенных исследованиях показано, что депрессия повышает риск развития таких заболеваний, как ишемический инсульт (в 1,8 раза), болезнь Альцгеймера (в 2,1 раза), ишемическая болезнь сердца (в 1,5 раза) и др. [8].

Также установлено, что присоединившаяся депрессия ухудшает прогноз соматических и неврологических заболеваний, повышая показатели смертности, тяжести заболевания и развития осложнений.

В связи с этим важными представляются данные о том, что при кардиоваскулярных заболеваниях депрессия повышает смертность в 3,5-4 раза и ухудшает исход заболевания; при инсульте показатели смертности возрастают в 3,4 раза и существенно задерживается функциональное восстановление; при эпилепсии нарастает тяжесть заболевания и нарушается социальное функционирование [8].

Особо неблагоприятные медико-социальные последствия характерны для депрессивных расстройств, которые развиваются при цереброваскулярной патологии [9–13]. Указанные расстройства соответствуют рубрике МКБ-10 «Депрессивное расстройство органической природы» (F 06.32), развиваются у лиц старше 45 лет и характеризуются сложными коморбидными взаимоотношениями сосудистой и аффективной патологии, результатом чего является анергия, выраженный когнитивный дефицит и прогрессирующее нарушение социального функционирования.

В последнее время активно исследуется возможность эффективной терапии депрессивных расстройств в пожилом возрасте на наиболее ранних стадиях цереброваскулярных заболеваний [14–16]. Исходя из современных представлений о патогенезе депрессивных расстройств, которые развиваются при дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), весьма перспективным представляется применение препаратов, улучшающих метаболизм мозговой ткани и обладающих нейропротективными свойствами. Одним из препаратов, обладающих выраженным метаболическим действием, является Церебролизин, клиническая эффективность и мультимодальное нейроспецифическое действие которого были установлены в различных экспериментальных исследованиях. Также его клиническая эффективность подтверждена в ходе проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований [17–20].

С целью оценки эффективности применения пpeпapaтa Церебролизин в комплексном лечении депрессивных и когнитивных расстройств у больных ДЭ II стадии, обусловленной атеросклерозом, проведено исследование 60 пациентов обоих полов в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст — 56,63 ± 6,32 года у больных основной группы и 57,43 ± 5,48 — у больных контрольной группы) с диагнозом «депрессивное расстройство органического (сосудистого) генеза» в соответствии с критериями МКБ-10, находящихся на амбулаторном лечении в ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины».

Диагноз ДЭ II стадии атеросклеротического генеза устанавливался на основании жалоб больных, данных анамнеза, неврологического, психиатрического статусов и подтверждался результатами инструментальных (магнитно-резонансная томография головного мозга, ультразвуковая допплерография экстра- и интракраниальных сосудов, офтальмоскопия) и лабораторных (концентрация в крови b-липопротеидов) методов обследования.

В исследование включались пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании и соответствующие критериям включения/исключения.

Все пациенты случайным образом были распределены в основную (30 человек) и контрольную (30 человек) группы лечения. Пациенты основной группы получали дополнительно к базовой терапии (витаминотерапия, вазоактивные средства, антидепрессанты) Церебролизин по 10 мл в/в (всего по 15 вливаний на 21-дневный курс терапии), пациенты контрольной группы получали базовую терапию без использования Церебролизина.

Продолжительность лечения и исследования для каждого пациента составила 3 недели (21 день).

Все больные проходили комплексное клиническое (с оценкой соматического, неврологического и психопатологического состояния) и нейропсихологическое обследование (исследование когнитивной продуктивности по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) [21]; исследование умственной работоспособности и утомляемости по таблице Крепелина [22]; исследование памяти по методике заучивания десяти слов (по А.Р. Лурия) [23]; оценка депрессивного состояния по шкале MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) [24]; оценка уровня личностной и реактивной (ситуационной) тревожности по методу Спилбергера — Ханина [25]; исследование качества жизни с помощью опросника Европейской группы качества жизни (EuroQol EQ-5D) [26]) до и после курсового лечения.

Исходное состояние вошедших в исследование пациентов оценивалось по данным объективного обследования на основе регистрации жалоб больных, данных неврологического и психического состояния.

В неврологическом статусе до лечения наиболее часто встречались цефалгический (93,3 % больных основной и 96,7 % больных контрольной группы), вестибуло-атактический (63,3 % больных основной и 60,0 % больных контрольной группы), подкорковый (33,3 % больных основной и 40,0 % больных контрольной группы) синдромы, синдром артериальной гипертензии (46,7 % больных основной и 53,3 % больных контрольной группы), экстрапирамидная недостаточность (30,0 % больных основной и 36,7 % больных контрольной группы) и сенсорные расстройства (30,0 % больных основной и 23,3 % больных контрольной группы).

В структуре психопатологических проявлений у всех обследуемых доминировали депрессивная симптоматика и когнитивные расстройства.

Депрессивная симптоматика проявлялась преимущественно сниженным настроением, апатией, снижением интересов и чувств, энергичности, нарушениями сна, снижением аппетита и сочеталась с тревогой разной степени интенсивности (76,67 % больных основной и 73,33 % больных контрольной группы) и ипохондрическими переживаниями (43,33 % больных основной и 46,67 % больных контрольной группы). На основании особенностей клинических проявлений у обследованных были выделены следующие типы депрессии: апатическая (40,00 % больных основной и 43,33 % больных контрольной группы), астеническая (43,33 % больных основной и 36,67 % больных контрольной группы), ипохондрическая (16,67 % больных основной и 20,00 % больных контрольной группы).

Профили диаграмм, отражающие субъективные жалобы больных до и после проведенного лечения, представлены на рис. 1.

Согласно приведенным данным, до начала терапии субъективные жалобы больных сравниваемых групп были идентичны как по представленности, так и по степени выраженности.

Наибольшую интенсивность имели такие симптомы, как снижение работоспособности (2,08 и 2,02 балла у больных основной и контрольной групп соответственно), слабость (1,98 и 1,92 балла у больных основной и контрольной групп соответственно), подавленность (1,92 и 1,88 балла у больных основной и контрольной групп соответственно), рассеянное внимание (1,88 и 1,94 баллов у больных основной и контрольной групп соответственно), снижение памяти (1,86 и 1,84 балла у больных основной и контрольной групп соответственно), апатия (1,86 и 1,82 балла у больных основной и контрольной групп соответственно).

После проведенного лечения более выраженная позитивная динамика у больных основной группы отмечена по всем оцениваемым симптомам, особенно в оценке снижения памяти (0,88 балла у больных основной группы в сравнении с 1,32 балла у больных группы контроля), рассеянного внимания (0,92 балла у больных основной группы в сравнении с 1,16 балла у больных группы контроля), слабости (0,96 балла у больных основной группы в сравнении с 1,22 балла у больных группы контроля), снижения работоспособности (1,14 балла у больных основной группы в сравнении с 1,38 балла у больных группы контроля), подавленности (0,76 балла у больных основной группы в сравнении с 1,08 балла у больных группы контроля), апатии (0,72 балла у больных основной группы в сравнении с 0,96 балла у больных группы контроля).

Динамика состояния больных по выделенным типам депрессии в процессе лечения представлена на рис. 2.

Согласно приведенным на рис. 2 данным, после 21-дневного курса лечения больных с оценкой «без перемен», а также «выздоровление» не было.

Рассматривая динамику депрессивного состояния по типам депрессии в основной группе, мы установили, что достоверно лучшая динамика выявлена у больных с астеническим (преобладание категории «значительное улучшение» наряду с «улучшением») и апатическим (равнозначное распределение «улучшения» и «значительного улучшения») типами депрессии.

У большинства больных основной группы с ипохондрическим типом депрессии динамика состояния соответствовала умеренной, существенных различий при данном типе депрессии между группами не установлено.

У больных контрольной группы динамика состояния по всем типам депрессии распределилась по категориям «незначительное улучшение», «улучшение» и «значительное улучшение». При этом для большей части больных, независимо от типа депрессии, было характерно «улучшение».

Полученные данные демонстрируют достоверно лучшую динамику редукции депрессивного состояния у больных основной группы, преимущественно при астеническом и апатическом типах депрессии.

Таким образом, по окончании трехнедельного курса лечения отмечался статистически значимый регресс большинства клинических симптомов (депрессивного, когнитивного и астенического спектра).

Тестирование пациентов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) позволило оценить когнитивную продуктивность. Полученные данные представлены в табл. 1 и графически — на рис. 3, 4.

Согласно приведенным данным, до начала лечения степень нарушений когнитивной продуктивности по шкале MMSE у больных сравниваемых групп была идентичной и в среднем по группам соответствовала деменции легкой степени выраженности (21,77 и 21,90 балла у больных основной и контрольной групп соответственно).

Полученные данные демонстрируют, что до начала лечения у всех пациентов обеих групп наблюдались нарушения когнитивных функций разной степени выраженности. При этом не было выявлено пациентов с расстройствами, соответствующими рубрикам «Тяжелая деменция» (0–10 баллов) и «Когнитивная продуктивность не нарушена» (28–30 баллов).

На момент включения в исследование деменция умеренной степени выраженности (11–19 баллов) установлена у одинакового количества больных сравниваемых групп — по 8 (26,67 %) обследованных. У 13 (43,33 %) пациентов основной группы и 12 (40,00 %) — контрольной группы показатели соответствовали деменции легкой степени выраженности (20–23 балла), у 9 (30,00 %) пациентов основной группы и 10 (33,33 %) пациентов контрольной группы выраженность нарушений когнитивной продуктивности по шкале MMSE свидетельствовали о преддементных нарушениях (24–27 баллов).

Как видно из данных, приведенных в табл. 1, на 21-й день лечения в обеих группах больных ДЭ II стадии сосудистого генеза произошли позитивные изменения показателей когнитивной продуктивности. Вместе с тем изменения у больных основной группы отражали достоверно более значимую положительную динамику.

Так, деменция умеренной степени выраженности (11–19 баллов) по окончании курса лечения установлена лишь у 2 (6,67 %) больных основной группы (против 5 (16,67 %) больных группы контроля).

Деменция легкой степени выраженности (20–23 балла) имела место у 7 (23,33 %) больных основной группы и у 10 (33,33 %) больных контрольной группы.

После завершения терапии количество больных с преддементными нарушениями (24–27 баллов) не имело статистических различий в группах сравнения (14 (46,67 %) и 13 (43,33 %) соответственно), тогда как в основной группе обследованных без признаков нарушения когнитивной продуктивности (28–30 баллов) было достоверно больше (7 (23,33 %) против 2 (6,67 %) в группе контроля).

То есть под влиянием терапии в основной группе увеличилось число больных с преддементными нарушениями (46,67 %) и без нарушений когнитивной продуктивности (23,33 %), тогда как большинство больных группы контроля, несмотря на улучшение состояния, находилось в диапазоне деменции легкой степени выраженности (33,33 %) и преддементных нарушений (43,33 %). Достоверные различия между группами после 21-дневного лечения установлены в категориях «Деменция легкой степени выраженности» (достоверно меньше среди больных основной группы) и «Когнитивная продуктивность не нарушена» (достоверно больше среди больных основной группы).

По завершении лечения степень нарушений когнитивной продуктивности по шкале MMSE у больных сравниваемых групп имела достоверные различия (средний балл в основной группе — 25,10, в группе контроля — 23,23). При этом средние показатели в основной группе соответствовали преддементным нарушениям (24–27 баллов), а в группе контроля — деменции легкой степени выраженности (20–23 балла).

Таким образом, выявленные между сравниваемыми группами значимые различия в показателях когнитивной продуктивности по шкале MMSE демонстрируют большую эффективность терапии у больных основной группы.

Анализ динамики умственной работоспособности с помощью таблиц Крепелина показал, что до начала лечения у больных ДЭ ІІ степени сосудистого генеза обеих групп наблюдалось постепенное снижение темпа умственной деятельности в ходе выполнения задания (рис. 5) и наличие низких показателей работоспособности (табл. 2), что свидетельствовало о выраженной истощаемости произвольного внимания данных пациентов.

Данные, полученные через 21 день терапии, демонстрируют позитивную динамику у больных обеих групп: наблюдается возрастание продуктивности и устойчивости внимания. При этом у пациентов основной группы под влиянием лечения отмечалось более выраженное возрастание продуктивности внимания (рис. 4) и коэффициента работоспособности (до 0,83 при р ≤ 0,05) по сравнению с пациентами контрольной группы, где данный показатель составил 0,68. Такая динамика свидетельствует о существенном улучшении функций произвольного внимания и повышении работоспособности у пациентов с ДЭ ІІ степени сосудистого генеза после проведенного курса лечения с дополнительным применением Церебролизина.

Оценка состояния кратковременной памяти исследуемых больных в динамике лечения проводилась с помощью методики заучивания десяти слов (по А.Р. Лурия). Общее количество воспроизведенных слов после каждого предъявления до и после проведенного лечения представлено на рис. 6.

Как свидетельствуют представленные на рисунке 6 данные, до начала лечения у больных ДЭ ІІ степени сосудистого генеза наблюдалось снижение показателей объема памяти и отсутствие стойкого увеличения количества правильно воспроизведенных слов. Кривая запоминания характеризовалась зигзагообразной формой, что свидетельствовало о неустойчивости и высокой истощаемости мнестических процессов.

Исследование объема кратковременной памяти через 21 день терапии продемонстрировало возрастание показателей мнестических функций у пациентов обеих групп, отмечалось постепенное нарастание объема кратковременной памяти (рис. 6, табл. 3).

При этом у пациентов, получавших в качестве дополнительной терапии Церебролизин, отмечалось более значимое улучшение функций кратковременной памяти: уже при первом предъявлении стимульного материала после проведенного лечения объем кратковременной памяти обследованных составил 7,23, в то время как у пациентов контрольной группы — 6,38 (при р ≤ 0,05), а максимальное количество воспроизведенных слов у большинства пациентов основной группы отмечалось уже на 5-й пробе, тогда как у пациентов контрольной группы объем кратковременной памяти достигал своего максимума лишь на 6–7-м предъявлении.

Следовательно, данные проведенного исследования демонстрируют значительное улучшение познавательных функций, в частности памяти и внимания, у больных ДЭ ІІ степени сосудистого генеза при дополнительном включении в терапию Церебролизина.

Оценка психического состояния больных проводилась с помощью клинико-психопатологического метода и психометрических тестов (шкала MADRS) для оценки депрессивного состояния и метода Спилбергера — Ханина для оценки уровня личностной и реактивной (ситуационной) тревожности.

До начала лечения суммарный балл по шкале MADRS у больных исследуемых групп был идентичным и находился в диапазоне от 27 до 30 баллов, что соответствовало умеренной депрессии (средний балл в основной группе — 28,2, в контрольной — 27,8). В процессе лечения депрессивная симптоматика прогредиентно уменьшалась: средний показатель шкалы МАDRS на 21-й день лечения в основной группе составил 18,2 балла, в контрольной — 21,4 балла, что соответствовало уменьшению симптомов депрессии до легкой степени у больных обеих групп. Вместе с тем динамика регресса депрессивной симптоматики у больных основной группы была более выраженной.

Рассматривая динамику показателей MADRS по отдельным пунктам (рис. 7), следует отметить, что у больных основной группы уменьшение показателей по пунктам «Трудности концентрации», «Вялость», «Наблюдаемая печаль» и «Печаль, о которой пациент говорит» опережало таковое у больных контрольной группы и через 3 недели терапии показатели снизились достоверно больше, что свидетельствовало о лучшем ответе на лечение у данной категории больных.

Отсутствия изменений в показателях депрессии по шкале МАDRS под влиянием 21-дневной терапии в сравниваемых группах выявлено не было, что согласуется с динамикой показателей субъективных жалоб больных основной и контрольной групп.

Динамика распределения больных ДЭ ІІ cтепени сосудистого генеза по уровню тревожности по шкале Спилбергера — Ханина под влиянием терапии представлена в табл. 4.

Согласно представленным данным, до начала лечения у пациентов обеих групп имела место тревожность разной степени выраженности. Большая часть больных характеризовались низкой степенью тревожности (30–39 баллов) — по 18 (60,00 %) в каждой из групп. Высокая степень тревожности (40–49 баллов) была зарегистрирована у 5 (16,67 %) больных основной группы и у 4 (13,33 %) больных контрольной группы, отсутствие тревожности (20–29 баллов) зарегистрировано у 7 (23,33 %) больных основной группы и 8 (26,67 %) больных группы контроля.

В процессе 21–дневного лечения наблюдалась положительная динамика показателей тревожности в группах сравнения (табл. 4).

В основной группе после проведенного лечения отсутствие тревожности зарегистрировано у 18 (60,0 %) больных, в контрольной группе — у 16 (53,3 %) больных. Низкая степень тревожности после лечения отмечалась у 12 (40,0 %) больных основной и у 14 (46,67 %) больных контрольной группы. Высокая степень тревожности по завершении исследования не была зарегистрирована ни у кого из обследованных.

Приведенные данные показывают, что после проведенного курса 21-дневной терапии показатели тревожности достоверно снизились у больных обеих групп. При этом статистически значимых различий в динамике показателей тревожности между сравниваемыми группами выявлено не было.

Исследование качества жизни больных ДЭ ІІ cтепени сосудистого генеза обеих групп до и после 21-дневного лечения проводилось с помощью опросника Европейской группы качества жизни (EuroQol EQ–5D).

Данные по группам, полученные до и после лечения при оценке пяти компонентов, связанных с такими аспектами жизни, как подвижность, самообслуживание, активность в повседневной жизни, боль/дискомфорт и беспокойство/депрессия, представлены графически в виде профиля состояния здоровья на рис. 8.

Согласно представленным данным, до начала лечения показатели по всем пяти компонентам в группах сравнения были идентичны.

Данные, полученные после проведенного 21-дневного лечения, демонстрируют наличие различий в показателях между сравниваемыми группами по всем компонентам опросника Европейской группы качества жизни: больные основной группы характеризовались более высокими оценками состояния собственного здоровья, особенно по шкалам «беспокойство/депрессия», «активность в повседневной жизни», «подвижность».

Использование при работе с опросником EuroQol EQ–5D визуально–аналоговой шкалы (так называемого «термометра здоровья») позволило получить количественную оценку общего статуса здоровья больных и выявить динамику в самооценке больными состояния собственного здоровья в процессе терапии. Так, до лечения средние показатели в сравниваемых группах были сопоставимы и не имели достоверных различий (32 — у больных основной группы и 35 — у больных группы контроля), тогда как после проведенной терапии у больных основной группы наблюдалось достоверно более выраженное увеличение среднего показателя самооценки общего состояния их здоровья (84 — у больных основной группы и 62 — у больных контрольной группы).

Результаты опросника EuroQol EQ-5D свидетельствуют, что в группе больных, принимавших дополнительно к терапии Церебролизин, прирост доли пациентов с восстановлением активности в повседневной жизни, подвижности, способности к самообслуживанию на фоне уменьшения депрессивных и болевых проявлений был более значительным, чем в группе контроля.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало позитивное влияние нейротрофической терапии в виде внутривенного введения Церебролизина на редукцию депрессивной симптоматики, улучшение когнитивных функций и качества жизни больных ДЭ ІІ степени сосудистого (атеросклеротического) генеза.

Применение Церебролизина в комплексной терапии депрессии при ДЭ способствует повышению эффективности терапии, что подтверждается регрессом анергического компонента депрессии и когнитивных расстройств (внимание, память) и во многом объясняется участием нейротрофических механизмов в генезе сосудистых депрессивных расстройств.