Журнал "Нирки" 1 (07) 2014

Статья опубликована на с. 81-84

L-­карнитин (лат. levocarnitinum, другие названия — л­-карнитин, левокарнитин, витамин B_T, витамин B₁₁) — природное вещество, родственное витаминам группы В.

В отличие от витаминов карнитин синтезируется в организме человека, поэтому его иногда называют витаминоподобным веществом [1]. 

Карнитин оказывает непосредственное влияние на метаболизм жирных кислот, облегчая их поступление в митохондрии клеток и предоставляя таким образом субстрат для окислительных процессов и образования энергии. Эти процессы являются звеном цикла Кребса, который представляет собой ключевой этап дыхания клеток [2].

Жирные кислоты используются в качестве субстрата образования энергии во всех тканях, кроме головного мозга. При избыточном поступлении жирных кислот карнитин облегчает и усиливает их утилизацию. Проще говоря, карнитин — это вещество, которое помогает организму превращать жир в энергию. В норме оно образуется в печени и почках и накапливается в скелетных мышцах, сердце, головном мозге и сперме [3].

Синтез левокарнитина требует участия витаминов С, В₃, В₆, В₉, В₁₂, железа, лизина, метионина и ряда ферментов. В норме организм способен самостоятельно обеспечить необходимый уровень карнитина, однако существует ряд патологических состояний и врожденных дефектов, при которых уровень выработки карнитина организмом снижен. В таких случаях используются препараты карнитина для коррекции метаболических нарушений.

К врожденным нарушениям обмена веществ с первичной и вторичной недостаточностью карнитина относятся глутаровая ацидурия, метилмалоновая ацидурия, пропионовая ацидемия, недостаточность ацил-­КоА­-дегидрогеназы и другие. Первичный дефицит наследуется по аутосомно-­рецессивному типу и проявляется в виде печеночной энцефалопатии, нарушения сердечной деятельности, угнетения высшей нервной деятельности. Вторичный дефицит карнитина лежит в основе различных миопатий. Оба варианта напрямую или опосредованно могут привести к развитию почечной недостаточности.

Приобретенный дефицит карнитина может возникнуть при нарушении синтетических функций организма — по причине заболеваний печени и/или почек, при недостаточном питании, повышенном расходе (стресс, интоксикация, физические нагрузки, беременность), повышенном выделении (потеря при гемодиализе), нарушении усвоения (панкреатическая недостаточность).

Поступление карнитина с пищей возможно при потреблении мяса, птицы, рыбы, молочных продуктов.

Рекомендуемая суточная доза L-­карнитина составляет:

— для взрослых — до 300 мг;

— для детей от 7 до 18 лет — 100–300 мг.

Недостаточность карнитина определяется биохимическим методом по сверхнизкой концентрации свободного карнитина в плазме менее 20 мкмоль/л через неделю после приема препарата и может проявляться одновременно низкими концентрациями в тканях и/или моче.

В качестве вспомогательного средства карнитин применяется для роста мышечной массы (анаболическое действие) и активации жирового обмена, в роли антигипоксического и антиоксидантного агента. Карнитин активизирует распад жиров, стимулирует окисление жирных кислот, участвует в транспорте их в митохондрии, уменьшает таким образом накопление жира в тканях, способствует снижению содержания в организме холестерина. Анаболическое действие карнитина проявляется в участии в синтезе аминокислот и обмене фосфолипидов, он повышает выносливость, восстановительные способности организма, усиливает прирост мышечной ткани.

Еще одна важная функция вещества — дезинтоксикационная. Карнитин помогает организму избавляться от отходов, возникающих при окислительном разложении сложных веществ (в том числе липидов). Антиоксидантное действие вещества способствует детоксикации ксенобиотиков, имея особое значение при интоксикации организма и нарушении функции печени и/или почек.

Карнитин имеет широкое применение в различных отраслях медицины, выступая как в роли пищевой добавки, так и в качестве дополнения к существующей терапии.

Области применения:

— общие: способствует росту и развитию организма, снижает чувство голода и слабости, снижение веса за счет усиленного расхода жиров, анаболический эффект (наращивание мышечной массы), повышение энергии, увеличение резистентности организма, антиоксидантное действие, замедление деминерализации костей;

— кардиология: дополнение к схеме лечения стенокардии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, восстановление после ишемических событий;

— гастроэнтерология: хроническая печеночная недостаточность, цирроз печени, жировой гепатоз, анацидный и гипоацидный гастрит; жировая дистрофия;

— нефрология/урология: хроническая почечная недостаточность, интоксикационный синдром, сопроводительная терапия для пациентов, находящихся на гемодиализе, жировая дистрофия почек, нарушение сперматогенеза;

— эндокринология: сахарный диабет, диабетическая нефропатия, ожирение, тиреотоксикоз, метаболический синдром, нарушение роста у детей;

— неврология: инсульт, энцефалопатия, болезнь Альцгеймера, полинейропатия;

— хирургия: дооперационная подготовка и послеоперационное восстановление;

— витальные функции: укрепление иммунитета, усиление когнитивной функции, интенсивная физическая нагрузка, истощение, синдром хронической усталости, абстинентный синдром и др.

Существует серия клинических исследований, доказывающих снижение уровня карнитина в организме при различных заболеваниях.

При сердечной недостаточности различными исследованиями было установлено снижение общего уровня карнитина в миокарде от 60 до 42 % от нормы. Уменьшение уровня карнитина проявлялось снижением функции сердца, оксидативным стрессом и повышенным уровнем гликолиза. Лечение карнитином позволило усилить гликолиз и, как следствие, восстановить функцию сердца, уменьшить явления оксидативного стресса. Другие исследования продемонстрировали, что левокарнитин уменьшает степень повреждения миокарда после ишемии и улучшает реперфузию путем сокращения токсичного эффекта высокого уровня свободных жирных кислот (возникает вследствие ишемии), а также путем улучшения метаболизма углеводов. Помимо повышения уровня транспорта жирных кислот в митохондрии левокарнитин снижает внутримитохондриальное соотношение ацетил­-КоА и свободного КоА, таким образом повышая окислительную активность. Доставка карнитина и насыщение им миокарда позволяет предотвратить потерю высокоэнергетических фосфатных депо, снизить явления ишемического повреждения и улучшить восстановление миокарда в итоге.

Клинически карнитин показал противоишемические, антиангиоспастические, антиангинальные свойства. Механизм этих улучшений был установлен после оценки биохимических анализов крови 472 пациентов.

Механизм снижения явлений ишемии и реперфузии включает несколько этапов и может быть спроецирован на большинство органов и систем человека:

— предотвращение накопления длинноцепочечного ацил­-КоА, способствующего выработке свободных радикалов поврежденными вследствие гипоксии митохондриями;

— улучшение восстановительных механизмов мембранных фосфолипидов, поврежденных вследствие оксидативного стресса;

— подавление аритмии;

— снижение уровня запущенного ишемией апоптоза.

Доказано снижение уровня карнитина в миокарде у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [4–6].

Развитие стеатоза печени связывают с карнитиновой недостаточностью, что также связано с дисфункцией митохондрий. Существуют исследования об использовании L-­карнитина в качестве нового дополнения к лечению неалкогольного стеатогепатита. Было проведено рандомизированное контролируемое исследование с участием 80 пациентов с клиническим диагнозом неалкогольного стеатогепатита. Результатом было улучшение биохимических показателей крови: показателей печеночных ферментов (достоверное снижение показателей АСТ (P = 0,000), АЛТ (P = 0,000), ГГТП (P = 0,007) в сравнении с исходными показателями и группой «плацебо + диета»), липидного профиля (через 24 недели после начала исследования произошло достоверное снижение уровня общего холестерина (P = 0,000) и холестерина липопротеидов низкой плотности), также наблюдалось достоверное снижение уровня гликемии (P = 0,000), инсулинорезистентности (P = 0,000), С-­реактивного белка (P = 0,004) и TNF­-α (P = 0,000) в группе «L-­карнитин + диета» в сравнении с исходными показателями и группой «плацебо + диета» [7].

Другие исследования показали результаты в виде значительного снижения уровня сывороточного аммиака и явлений печеночной энцефалопатии [8].

Также существуют исследования, подтверждающие позитивный эффект карнитина при лечении отравления вальпроевой кислотой (противоэпилептическое, миорелаксирующее, седативное средство) и гепатотоксичности, индуцированной этим препаратом при лечении биполярных аффективных расстройств [9].

Показана эффективность карнитина и при периферической нейропатии, в том числе диабетической и алкогольной.

Отдельно было изучено влияние карнитина на устранение физической и ментальной усталости у пожилых лиц. Это было двойное слепое плацебо­-контролируемое рандомизированное исследование с участием 66 пациентов. Пациенты из группы карнитина показали улучшенные показатели снижения жировой массы (P < 0,01), улучшенный набор мышечной массы (P < 0,01), а также улучшенные показатели длинноцепочечного ацилкарнитина и короткоцепочечного карнитина плазмы крови (P < 0,001) [10].

Все исследования подчеркивают отдельно тот факт, что последующий гидролиз соединений ацил-­КоА до свободных кислот является причиной ацидоза, который может угрожать жизни пациента. Левокарнитин нейтрализует соединения ацил-­КоА, превращая его в ацилкарнитин, который быстро выводится из организма. Таким образом, карнитин эффективен при различных видах интоксикации (медикаментозной, алкогольной, интоксикации ксенобиотиками).

Карнитин повышает устойчивость к оксидативному стрессу, подавляя фермент, активирующий повреждение ДНК клетки [11].

Учитывая все возможные позитивные эффекты карнитина, особого внимания заслуживает рассмотрение его роли в лечении пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), в частности находящихся на гемодиализе (ГД).

Поскольку почки продуцируют карнитин, заболевания почек могут приводить к истощению его природных запасов в организме. Для пациентов с ХБП, пребывающих на ГД, это явление неизбежно. Кроме позитивных эффектов карнитина на здоровый организм, существует ряд осложнений ГД, при коррекции которых препарат может быть использован в качестве вспомогательной терапии.

Осложнения гемодиализа делятся на две группы:

— связанные с лечением: гипотензия, мышечные судороги, тошнота и рвота, прилив крови к лицу, головная боль, зуд, боль в груди, лихорадка и другие;

— связанные с аппаратом ГД: воздушная эмболия, гемолиз, гипер­- и гипотермия, кровопотеря, нарушения нервной проводимости.

Было проведено множество исследований, изучающих статус карнитина у пациентов с ХБП, находящихся на ГД [12]. Было доказано, что, кроме сниженной продукции карнитина при ХБП, происходит также его потеря при ГД, так как он свободно проходит через диализную мембрану. При этом терялось от 27 до 68 %, что составило 190–2100 ммоль за сессию. Анализ учитывал разницу плазменного/сывороточного уровня карнитина у пациентов до и после ГД [13].

Следующее исследование подтверждает, что у 49 % пациентов, пребывающих на ГД, уровень карнитина в плазме крови ниже нормального уровня, а соотношение «ацилкарнитин — свободный карнитин» выше 0,4 у 47 % пациентов. Время, проведенное на ГД, коррелирует со снижением уровня карнитина плазмы крови и концентрации его в мышцах, хотя до ГД уровни карнитина в сыворотке крови повышены из-­за нарушенной его экскреции [14]. Существуют данные о корреляции уровня общего карнитина плазмы крови с уровнем креатинина из поступающего в пищу белка [15, 16].

В новых исследованиях наблюдалось позитивное влияние карнитина на гемодинамический статус пациентов, находящихся на хроническом ГД. Слепое рандомизированное плацебо-­контролируемое исследование с контролем функции сердца через три месяца показало, что концентрация свободного карнитина и ацилкарнитина существенно повысилась — с 22,3 ± 7,1 до 140,3 ± 57,5 ммоль/л и с 15,8 ± 2,8 до 94,8 ± 50,4 ммоль/л соответственно в группе пациентов, получавших карнитин. Фракция выброса также существенно повысилась — с 61,8 ± 16,0 до 64,4 ± 13,8 % (Р < 0,05) в группе карнитина, хотя, по данным эхографии, в двух группах пациентов — получавших и не получавших карнитин — существенной разницы выявлено не было. Частота эпизодов гипотензии также достоверно снизилась — с 4,0 ± 1,7 до 1,3 ± 0,9 раза в месяц (p < 0,05) [17].

Хороший эффект карнитин продемонстрировал в исследовании, изучающем осложнения, связанные с процедурой ГД, — гипотензию и мышечные судороги. Были опубликованы результаты плацебо­контролируемого рандомизированного исследования у пациентов с терминальной ХБП, находящихся на ГД. Исследование проводилось в несколько этапов, и в заключение карнитин показал позитивное влияние на снижение частоты мышечных судорог (ДИ 95%, P = 0,05) [18].

Еще одно исследование констатировало, что уровни карнитина в плазме у пациентов с ХБП на ГД не коррелируют с уровнями карнитина в скелетных мышцах [19]. Было установлено, что концентрации общего и свободного карнитина в мышцах снизились, но соотношение общего и свободного карнитина оставалось в норме; была выявлена корреляция между снижением уровней общего и свободного карнитина и продолжительностью диализа; отсутствие взаимосвязи концентрации карнитина в плазме крови и мышцах.

Влияние карнитина на коррекцию анемии как еще одного осложнения ХБП стало изучаться после появления препаратов эритропоэтина (ЭПО) в связи с тем, что некоторые авторы предположили, что снижение плазменного уровня карнитина снижает ответ пациентов на терапию ЭПО [20, 21].

Множественные исследования (Hurot и др.) обнаружили повышение потребления ЭПО и более успешную коррекцию анемии у пациентов с ХБП на ГД при употреблении карнитина, а также позитивный эффект на липидный профиль: снижение уровня общего холестерина, соотношения ЛПВП и ЛПНП, улучшение функции миокарда, снижение симптомов аритмии и астении, мышечной слабости.

Влияние на снижение веса в данных исследованиях не было доказано [21].

В 2003 году National Kidney Foundation была проведена конференция, посвященная консенсусу по карнитину (The Carnitine Consensus Conference), результаты которой были опубликованы в American Journal of Kidney Disease [22]. Результаты конференции позволили сделать несколько выводов:

— несмотря на сравнительно небольшое количество исследований, посвященных изучению и доказательству эффекта карнитина у пациентов с ХБП на ГД, специалисты все же склоняются к назначению препарата данным больным, учитывая множество положительных эффектов на осложнения ГД и снижение нежелательных эффектов ГД у пациентов с ХБП;

— много исследований, доказывающих значительное снижение нежелательного гипотензивного эффекта у пациентов с ХБП на ГД;

— рекомендовано оценивать уровень улучшений в результате применения данного препарата каждые три месяца на протяжении лечения пациентов с ХБП на ГД.

Хотя руководства K­DOQI не декларируют рекомендации по назначению карнитина пациентам с ХБП на ГД, его использование в качестве дополнительной терапии ввиду множества положительных влияний на осложнения ГД может быть многообещающим [24].

Пациенты, находящиеся на ГД, могут получать карнитин и пероральным, и внутривенным путем. Уровни карнитина в мышечной ткани повышаются на 60–200 % через 6 недель использования. Данных о токсичности опубликовано не было [15].

Стеатель (левокарнитин) — современный доступный на украинском рынке препарат с улучшенной биодоступностью, выпускается в двух формах – раствор для перорального применения и раствор для инъекций. Рекомендуемая стартовая доза составляет 10–20 мг/кг, препарат вводится медленно в течение 2–3 минут болюсной инъекцией в/в после каждого сеанса диализа, при проведении 3 процедур гемодиализа в неделю. В перерывах между сеансами диализа показано использование перорального раствора 2 г в сутки. Первоначальный курс терапии составляет 3 месяца. В то же время следует помнить, что терапия Стеателем относится к заместительной терапии существующего дефицита, потому частота курсов и их длительность строго не регламентированы и определяются индивидуально.

Таким образом, применение карнитина в качестве лекарственного средства, влияющего на различные звенья метаболизма, обладающего анаболическим, антиоксидантным, антигипоксическим действием, обосновано и показано для лечения больных с хронической почечной недостаточностью.