Газета «Новости медицины и фармации» 18(259) 2008

В последнее время появились сообщения о положительных эффектах статинов при ХСН, а также изучается эффективность статинов при СД. Имеются сведения об эффективности статинов у больных с протеинурией и альбуминурией. Цель данного исследования — изучение влияния симвастатина на выраженность системного воспаления и функцию почек у больных с сочетанной патологией — ХСН и СД 2-го типа. В исследование были включены 103 больных с ХСН III–IV ФК в сочетании с СД 2-го типа, которые были рандомизированы в 2 группы. Пациенты обеих групп помимо препаратов для лечения ХСН и сахароснижающих средств принимали симвастатин (Симгал, Тева) в дозе 40 мг/сут (1-я группа) и 20 мг/сут (2-я группа) независимо от исходного уровня общего ХС сыворотки и липопротеидов низкой плотности. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. Исходно и каждые 3 месяца оценивались уровни общего ХС, ЛПНП, С-реактивного белка, мочевины, креатинина, скорость клубочковой фильтрации, определялись уровень микроальбуминурии, концентрация глюкозы в крови и уровень HbA_1c, а также ФВ ЛЖ; исследовалась толерантность к физическим нагрузкам по результатам 6-минутного теста ходьбы. Длительное применение симвастатина в дозе 40 мг/сут в комплексной терапии больных с ХСН и СД 2-го типа оказало выраженное противовоспалительное действие и позволило улучшить функцию почек. Наряду с увеличением ФК ХСН у больных, леченных симвастатином в дозе 40 мг/сут, отмечена тенденция к увеличению ФВ ЛЖ. Больные, получавшие симвастатин в дозе 40 мг/сут, реже госпитализировались в связи с декомпенсацией кровообращения, у них было более стабильное течение СД.

По данным Фрамингемского исследования, 14 % мужчин и 26 % женщин с ХСН имеют сопутствующий СД [1]. Результаты эпидемиологического исследования, выполненного в нашей клинике, показали, что ХСН сочетается с СД 2-го типа у 33 % больных [2]. Как показано в ряде исследований, при сочетании этих двух патологий существенно отягощается течение каждой из них [3].

В соответствии с современными воззрениями, ведущую роль в патогенезе ХСН играет иммуновоспалительная реакция, опосредованная активацией системы провоспалительных цитокинов [4, 5]. Вместе с тем в ряде исследований рассматривается вопрос о роли системного воспаления не только в прогрессировании ХСН, но и в декомпенсации СД [6].

Одним из ранних признаков декомпенсации и СН, и СД является нарушение функции почек, первым симптомом которого считают микроальбуминурию (МАУ) [7].

Несмотря на то что число пациентов, имеющих сочетанную патологию (сочетание ХСН и СД 2-го типа), достаточно велико, существенных отличий от общепринятых стандартов в тактике ведения таких пациентов нет. Стандартная терапия ХСН и у больных с СД включает в себя иАПФ, β-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды. Вместе с тем в последнее время появились сообщения о противовоспалительных свойствах статинов и их положительных эффектах при назначении больным с ХСН [8], а также изучается эффективность статинов при СД [9].

Кроме того, результаты недавно проведенных исследований продемонстрировали нефропротективные эффекты статинов. K. Douglas с соавт. выполнили метаанализ результатов рандомизированных контролируемых испытаний с целью оценки эффективности статинов у пациентов с альбуминурией и протеинурией и пришли к выводу, что применение статинов позволяет снизить уровень альбуминурии [10].

Целью данного исследования стало изучение влияния симвастатина на выраженность системного воспаления и функцию почек у больных с сочетанной патологией — ХСН, осложнившей течение ИБС, и СД 2-го типа.

Материалы и методы

В исследование включены 103 больных (68 мужчин и 35 женщин) с ХСН III–IV ФК, осложнившей ИБС, в сочетании с СД 2-го типа. Длительность ХСН составила в среднем 4,73 ± 1,2 г., а длительность СД 2-го типа — 7,3 ± 2,8 г. Возраст больных в среднем составлял 56,6 ± 10,9 года. В исследование включались больные со стабильным на протяжении 3 месяцев течением ХСН и жестким контролем гликемии (HbA_1c < 7 %). Все больные получали стандартную терапию ХСН (иАПФ, β-адреноблокаторы, мочегонные, альдактон, сердечные гликлазиды и нитраты при необходимости) и пероральные сахароснижающие препараты (гликлазид, глибенкламид, метформин).

Больные, включенные в исследование, были рандомизированы в 2 группы. Пациенты обеих групп помимо препаратов для лечения ХСН и сахароснижающих средств принимали симвастатин (Симгал, Тева) в дозе 40 мг/сут (1-я группа) и 20 мг/сут (2-я группа) независимо от исходного уровня общего ХС сыворотки (ОХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Длительность наблюдения составила 12 месяцев.

До начала исследования и затем каждые 3 месяца оценивались уровни ОХС, ЛПНП, С-реактивного белка (СРБ), мочевины, креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), проводилась количественная оценка микроальбуминурии (МАУ), определялись концентрация глюкозы в крови и уровень HbA_1c, а также ФВ ЛЖ при ЭхоКГ-исследовании; толерантность к физическим нагрузкам оценивалась по результатам 6-минутного теста ходьбы. Если в запланированное для обследования время у больного наблюдались симптомы декомпенсации кровообращения и/или СД, данные таких пациентов анализировались отдельно.

В процессе лечения регистрировалась динамика клинических проявлений ХСН и СД, учитывалось количество госпитализаций и летальных исходов.

С целью контроля безопасности лечения определялись уровни АЛТ, АСТ и КФК в крови, проводился учет побочных эффектов.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистической программы «Биостат». Рассчитывались значения среднего арифметического и стандартного отклонения (М ± σ). Достоверность различий показателей определяли по критерию Стьюдента при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Учитывая известные данные о взаимосвязи между уровнем МАУ и выраженностью системного воспаления у больных и с ХСН, и с СД, а также противовоспалительные эффекты статинов, мы исследовали динамику концентрации в крови у наших больных одного из маркеров системного воспаления — СРБ на фоне терапии симвастатином. Был проведен сравнительный анализ уровней СРБ в крови на различных этапах исследования у больных, получавших симвастатин в разных дозах (рис. 1). На фоне приема больными симвастатина в дозе 20 мг/сут была отмечена лишь тенденция к снижению уровня СРБ в крови. Уровень СРБ в крови через 3, 6, 9 и 12 мес. от начала наблюдения составил в среднем 6,8 ± 2,4, 6,6 ± 1,9, 5,9 ± 3,2 и 5,2 ± 2,8 мг/л (р > 0,05) соответственно. В то же время назначение симвастатина в дозе 40 мг/сут привело к достоверному снижению этого показателя уже к 3-му месяцу исследования. Уровень СРБ в крови у этих больных изменился следующим образом: 5,5 ± 2,2 мг/л (p < 0,05), 5,0 ± 1,8 мг/л (p < 0,05), 4,6 ± 1,5 мг/л (p < 0,02), 4,5 ± 1,9 мг/л (p < 0,01) спустя 3, 6, 9 и 12 мес. соответственно.

До начала исследования нарушения функции почек, выраженные в различной степени, были зарегистрированы у всех больных. МАУ определялась у 90,7 % больных 1-й группы и у 91,1 % больных 2-й группы. Уровень МАУ колебался от 98,7 до 179,4 мг/сут, составляя в среднем в 1-й и 2-й группах 152,6 ± 8,4 и 149,9 ± 9,6 мг/сут соответственно (р > 0,05). У 9,3 % больных 1-й группы и у 8,9 % больных 2-й группы выявлена протеинурия.

Присоединение к лечению больных ХСН и СД 2-го типа симвастатина в дозе 40 мг/сут привело спустя 12 мес. от его начала к уменьшению доли больных с протеинурией до 7,4 %. Применение симвастатина в дозе 20 мг/сут в меньшей степени повлияло на встречаемость протеинурии у больных с данной сочетанной патологией.

Динамика уровня МАУ на фоне лечения симвастатином в дозе 40 мг/сут и 20 мг/сут также оказалась различной (рис. 2). В 1-й группе (больные принимали симвастатин в дозе 40 мг/сут) отмечено постепенное уменьшение уровня МАУ, который спустя 3 и 6 мес. от начала лечения составил соответственно 148,7 ± 8,6 и 132,4 ± 9,6 мг/сут (р > 0,05), а спустя 9 и 12 мес. стал достоверно более низким по сравнению с исходным — 128,6 ± 5,8 и 124,2 ± 7,8 мг/сут (p < 0,05).

Во 2-й группе (больные принимали симвастатин в дозе 20 мг/сут) снижение уровня МАУ на протяжении всего периода лечения были статистически незначимыми — 147,7 ± 9,6, 142,3 ± 9,8, 140,6 ± 10,4 и 144,3 ± 8,7 мг/сут через 3, 6, 9 и 12 мес. лечения соответственно (р > 0,05).

Аналогичным был и характер изменения концентрации в крови мочевины и креатинина, а также СКФ (табл. 1). Присоединение к стандартной терапии ХСН и СД 2-го типа симвастатина в дозе 40 мг/сут привело к снижению концентрации мочевины и креатинина, а также к увеличению СКФ. Изменения этих показателей стали достоверными по сравнению с исходными данными спустя 12 месяцев от начала исследования. Добавление к терапии ХСН и СД 2-го типа симвастатина в меньшей дозе (20 мг/сут) существенно не повлияло на концентрацию мочевины и креатинина в крови и СКФ.

Таким образом, длительное назначение симвастатина в дозе 40 мг/сут оказывает выраженный противовоспалительный эффект и позволяет улучшить функцию почек у больных с сочетанием ХСН и СД 2-го типа.

В ходе исследования у больных 1-й группы не было отмечено значимых колебаний уровней гликемии и HbA_1c. Во 2-й группе 7 пациентам потребовалась коррекция гипогликемической терапии: в 5 случаях была увеличена доза пероральных сахароснижающих препаратов, 2 пациентов были переведены на инсулин.

Как и следовало ожидать, достигнутый к 3-му мес. исследования уровень ЛПНП, равный 3,4 ± 0,22 ммоль/л, в группе больных, принимавших симвастатин в дозе 40 мг/сут, оставался в этих пределах до конца исследования.

При анализе динамики клинического течения ХСН было отмечено статистически достоверное увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы у больных 1-й группы. Так, к 6-му мес. лечения этот показатель увеличился от исходного, равного 169,4 ± 12,7 м, до 210,8 ± 14,3 м (p < 0,05), а к 12-му мес. — до 240,7 ± 16,2 м (p < 0,05). У больных 2-й группы также было отмечено увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы. К 6-му мес. лечения показатель теста увеличился с 172,1 ± 13,2 до 196,9 ± 14,7 м (р > 0,05), а к 12-му мес. — до 204,0 ± 17,5 м (р > 0,05).

На момент включения в исследование ФК ХСН в 1-й группе составлял в среднем 3,42 ± 0,19, а во 2-й группе — 3,5 ± 0,24. Через 12 месяцев от начала исследования в 1-й группе ФК ХСН снизился до 3,2 ± 0,17 (p < 0,05), а во 2-й группе составил 3,5 ± 0,29 (р > 0,05).

Наряду с уменьшением ФК ХСН у больных, леченных симвастатином в дозе 40 мг/сут, отмечено, хотя и недостоверное, увеличение ФВ ЛЖ к 12-му мес. исследования до 35,6 ± 6,5 % (р > 0,05).

Следовательно, присоединение к стандартной терапии ХСН и СД 2-го типа симвастатина в дозе 40 мг/сут оказывает более благоприятное влияние на течение и СН, и СД.

В течение всего периода наблюдения было зарегистрировано 60 (с учетом повторных) госпитализаций. Как правило, периоды ухудшения в состоянии больных наблюдались спустя 6 мес. от начала исследования. В 1-й группе в течение года были госпитализированы 24 больных, 7 из них за этот период госпитализировались дважды. Основной причиной госпитализаций пациентов 1-й группы стала декомпенсация кровообращения. Острый ИМ перенесли 3 человека, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) — 2 человека. Из 2-й группы были госпитализированы 36 больных, из них повторных госпитализаций было 14. Наиболее частой причиной госпитализаций больных 2-й группы была декомпенсация кровообращения — одна или в сочетании с декомпенсацией СД. ИМ перенесли 4 человека, ОНМК — 3.

В течение года в связи с декомпенсацией кровообращения умерли 8 пациентов (3 больных в 1-й группе и 5 больных во 2-й группе). ИМ стал причиной смерти 1 больного из 1-й группы и 2 больных из 2-й группы.

Поскольку наиболее частой причиной госпитализации больных обеих групп была декомпенсация кровообращения, мы изучили именно у них выраженность системного воспаления и степень нарушения функции почек в период ухудшения состояния. В это исследование были включены 12 больных 1-й группы и 11 больных 2-й группы, которые были госпитализированы в связи с прогрессированием ХСН в интервале между 6-м и 9-м месяцами от начала лечения симвастатином.

Уровень СРБ в крови у больных из 1-й группы, определенный в период стабильного течения заболевания, в среднем был равен 5,1 ± 3,4 мг/л. В период госпитального лечения в связи с декомпенсацией кровообращения уровень СРБ увеличился в среднем до 6,3 ± 3,2 мг/л (р > 0,05), в то время как у больных из 2-й группы содержание СРБ в крови, равное до госпитализации 5,4 ± 2,6 мг/л, достигло уровня 8,3 ± 2,8 мг/л (p < 0,05).

Во 2-й группе в этот период у 2 больных из 11 было отмечено появление протеинурии, а у остальных уровень МАУ достоверно превысил тот, который был зарегистрирован при стабильном течении заболевания, — соответственно 196,8 ± 14,6 мг/сут и 139,8 ± 11,6 мг/сут (p < 0,05). Протеинурия во время госпитального периода не была зарегистрирована ни у одного из 12 больных 1-й группы, а колебания уровня МАУ оказались менее выраженными. До госпитализации уровень МАУ в среднем составил 140,9 ± 15,2 мг/сут, а в момент прогрессирования заболевания — 164,3 ± 12,7 мг/сут (р = 0,05).

Полученные данные позволяют считать, что декомпенсация кровообращения у больных ХСН и СД 2-го типа, принимающих симвастатин в дозе 40 мг/сут, сопровождается менее выраженной активацией системного воспаления и меньшими нарушениями функции почек.

Следует отметить, что при регулярном контроле ни у одного больного на протяжении всего исследования не было отмечено повышения уровней АСТ, АЛТ и КФК, которое потребовало бы отмены приема симвастатина.

Таким образом, длительное применение симвастатина (Симгал, Тева) в дозе 40 мг/сут у больных с сочетанием ХСН и СД 2-го типа безопасно, уменьшает выраженность системного воспаления, улучшает функцию почек, стабилизирует течение и ХСН, и СД.

Статья впервые опубликована в журнале «Сердечная недостаточность», № 2, т. 8.