


Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря
UkraineNeuroGlobal
UkraineCardioGlobal
Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології
Актуальні інфекційні захворювання
Травма та її наслідки
UkraineOncoGlobal
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
UkrainePediatricGlobal
Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій
Жінка та війна: формули виживання
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Міжнародний ендокринологічний журнал 3(15) 2008
Повернутися до номеру
Аналоги инсулина в профилактике осложнений сахарного диабета 1-го типа у подростков
Автори: М.М. Шарипова, Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Россия
Рубрики: Педіатрія/Неонатологія, Ендокринологія
Розділи: Клінічні дослідження
Версія для друку
Введение
Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины, что обусловлено его широким распространением, патогенетическим полиморфизмом и тяжестью осложнений заболевания. Эпидемиологические исследования, проведенные во многих странах мира, свидетельствуют об увеличении заболеваемости сахарным диабетом 1-го типа среди лиц молодого возраста за последнее десятилетие (И.И. Дедов и соавт., 2002; Л.И. Щербачева и соавт., 2004; Diabetes Epidemiology Research International Group, 1999). В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано более 2 млн больных сахарным диабетом, среди них около 250 тысяч — это пациенты с сахарным диабетом 1-го типа (Н.И. Балаболкин, 2000; Л.И. Щербачева и соавт., 2004).
Большая социальная значимость сахарного диабета заключается в том, что длительная декомпенсация нарушенного углеводного обмена приводит к развитию таких осложнений, как ретинопатия, нейропатия и нефропатия, являющихся причиной ранней инвалидизации.
По данным разных авторов, от 30 до 90 % больных сахарным диабетом 1-го типа, заболевших в молодом возрасте, имеют поздние осложнения уже через 5–10 лет от начала заболевания (И.И. Дедов и соавт., 2003; Э.П. Касаткина, 1996; T. Danne et al., 1997; M. Porta et al., 2001).
В соответствии с современными представлениями о патогенезе диабетических микроангиопатий основой их профилактики является достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации нарушений не только углеводного, но и липидного обмена. С этой целью в лечении больных сахарным диабетом 1-го типа в настоящее время используют препараты инсулина различной продолжительности действия и их сочетания.
Внедрение в диабетологическую практику аналогов инсулина позволяет приблизить заместительную терапию инсулином к физиологической эндогенной секреции гормона. При этом достижение компенсации заболевания сопровождается улучшением качества жизни больных (И.И. Дедов и соавт., 2003; В.А. Петеркова и соавт., 2004; P.D. Home et al., 1998).
Результаты проспективного долгосрочного исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) свидетельствуют о том, что поддержание уровня гликозилированного гемоглобина в пределах нормы является одним из важнейших показателей успешной профилактики сосудистых осложнений при сахарном диабете 1-го типа.
Многочисленными исследованиями было показано, что введение аналогов инсулина вместо препаратов инсулина человека либо их совместное применение обеспечивают более выраженную степень нормализации постпрандиальной и базальной гликемии. Показано также снижение частоты тяжелых гипогликемий при использовании инсулиновых аналогов короткого и пролонгированного действия. Уровень гликозилированного гемоглобина во многих клинических исследованиях имел тенденцию к снижению по сравнению с исходным (Э.П. Касаткина, 2003; В.В. Корпачев, 2004; В.В. Полторак и соавт., 2003; G. Bolli et al., 1999). При этом авторы высказывали предположения о том, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина, достигнутое при применении аналогов инсулина короткого действия по сравнению с человеческими инсулинами, должно уменьшить риск поздних осложнений сахарного диабета примерно на 15–25 % (V. Koivisto, 1999). Однако в настоящее время убедительных данных о снижении частоты диабетических осложнений при применении инсулиновых аналогов нет.
Вместе с тем в литературе отсутствуют сведения об отдаленных результатах использования аналогов инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека, их влиянии на показатели липидного обмена как критериях долгосрочной компенсации заболевания.
Цель исследования: сопоставить результаты длительного лечения больных сахарным диабетом 1-го типа аналогами инсулина и препаратами человеческого инсулина; выяснить роль аналогов инсулина в профилактике осложнений сахарного диабета.
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач было обследовано 186 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (96 подростков мужского пола и 90 женского пола в возрасте от 12 до 20 лет, средний возраст составил 16,4 ± 2,5 года).
С 2001 года все пациенты находились под амбулаторным наблюдением в данном центре и были обучены согласно индивидуальным и групповым программам в «школе диабета». Длительность заболевания у больных на момент обследования колебалась от 6 до 9 лет со времени выявления, в среднем 7,68 ± 1,10 года. К началу исследования все пациенты получали лечение препаратами человеческого инсулина с использованием традиционных и интенсифицированных режимов терапии. Длительность инсулинотерапии соответствовала стажу заболевания у всех пациентов.
Были сформированы две группы наблюдения. Первую группу составили 100 пациентов (52 мальчика и 48 девочек), которые продолжили лечение препаратами человеческого инсулина короткого и пролонгированного действия. Во вторую группу вошли 86 подростков (46 мальчиков и 42 девочки), в лечении которых были использованы аналоги инсулина — базальный (гларгин) и инсулин короткого действия (лизпро или аспарт). Наблюдение за пациентами этих групп проводилось с использованием интенсивных методов контроля сахарного диабета. Необходимо подчеркнуть, что подростки, включенные в 1-ю и 2-ю группу наблюдения, были статистически сопоставимы по длительности СД, возрасту, полу, стадиям полового развития, частоте поздних осложнений СД, сопутствующим заболеваниям. Исследование длилось в течение двух лет и включало ежемесячные визиты к эндокринологу с целью определения адекватности проводимой инсулинотерапии.
Дополнительно проводился анализ клинико-метаболических показателей 172 подростков, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства и, следовательно, с менее активным алгоритмом метаболического контроля. Анализ результатов лечения у данного контингента больных производился по данным записей в амбулаторных картах больных. Таким образом, были сформированы 3-я и 4-я группы сравнения. 3-я группа включала в себя 79 пациентов (34 мальчика и 45 девочек), у которых применялись препараты инсулина человека. В 4-ю группу были включены 93 подростка (39 мальчиков и 54 девочки), в лечении которых применялись инсулиновые аналоги.
Всем пациентам проводили анамнестическое, клиническое и антропометрическое обследования с оценкой стадии полового развития по шкале Tanner. Степень компенсации нарушенного углеводного обмена оценивалась в соответствии с ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) Consensus Guidelines, 2000. Целевым уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) являлся показатель 7,6 %. Определение показателей гликемии осуществлялось с помощью индивидуальных глюкометров. Система наблюдения за больным с СД 1-го типа включала в себя: определение HbA1c 4 раза в год; исследование микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации; офтальмологическое обследование с фотографированием глазного дна; неврологическое обследование с определением вибрационной и других видов чувствительности; исследование на предмет ограниченной подвижности суставов. Оценивался уровень самоконтроля пациентов. Плановый осмотр у специалистов — окулиста, невропатолога и нефролога проводился 1 раз в 6 месяцев. В конце исследования проведено определение липидного спектра сыворотки крови с целью метаболической оценки проведенного лечения в группах сравнения.
Для статистической обработки результатов исследования использованы методы медико-биологической статистики, реализованные в прикладных программах Statistica for Windows.
Результаты исследования и их обсуждение
Проведен анализ динамики показателей состояния углеводного обмена при переводе пациентов, использовавших прежде препараты человеческого инсулина (НПХ и инсулин короткого действия), на инсулиновые аналоги (гларгин и лизпро или аспарт). В период наблюдения производилась коррекция доз пролонгированного инсулина гларгин один раз в 2–3 дня с изменением на 1–2 единицы в зависимости от гликемии натощак с учетом гликемии перед сном. Одновременно проводилась титрация доз инсулина короткого действия лизпро (или аспарта) с учетом уровня постпрандиальной гликемии. Асимптоматические гипогликемии фиксировались при показателе уровня гликемии менее 3,3 ммоль/л.
Исходно лишь у 7 % пациентов 1-й группы наблюдения и 9,3 % подростков 2-й группы наблюдались целевые значения метаболических показателей сахарного диабета по уровню HbA1c (< 7,6 %, ISPAD, 2000).
Через 2 года наблюдения эффективность лечения инсулиновыми аналогами продемонстрирована увеличением частоты достижения целевых значений гликозилированного гемоглобина у подростков с СД 1-го типа (табл. 1).
Число пациентов 2-й группы, достигших удовлетворительной компенсации заболевания через 2 года лечения аналогами инсулина, в сравнении с исходными данными увеличилось с 9,3 до 23,2 % при динамичном наблюдении в специализированном центре. Значительно меньшая эффективность лечения выявлена среди пациентов 1-й группы, использовавших препараты человеческого инсулина. Частота достижения целевых значений HbA1c в этой группе составила 13 %. Следует отметить, что достоверных отличий в исходных показателях HbA1c в двух группах наблюдения не было (р > 0,05).
Динамика средних значений уровня HbA1c в 1-й и во 2-й группах отражена в табл. 2.
Средний уровень HbA1c у пациентов 2-й группы через 2 года лечения инсулинами гларгин и лизпро (аспарт) уменьшился с 10,9 ± 1,2 до 8,5 ± 0,8 % (р < 0,001). Такое снижение уровня HbA1c по сравнению с исходными значениями, безусловно, свидетельствует о высокой клинической эффективности использования инсулиновых аналогов в терапии сахарного диабета у лиц молодого возраста.
У пациентов 1-й группы, использовавших препараты человеческого инсулина, в процессе динамичного наблюдения в специализированном центре также было отмечено улучшение показателя уровня HbA1c. Средний уровень гликозилированного гемоглобина в группе снизился с 11,2 ± 1,6 до 9,8 ± 0,9 % (р < 0,05). Однако в сравнении со значениями, полученными во 2-й группе наблюдения, можно говорить о меньшей эффективности препаратов инсулина человека.
Наряду с исследованием интегрального показателя уровня компенсации углеводного обмена — гликозилированного гемоглобина проведен анализ динамики уровня базальной гликемии в группах сравнения (табл. 3).
Исходные показатели базальной гликемии в обеих группах наблюдения достоверно не отличались (р > 0,05). В условиях интенсивного контроля СД через 2 года наблюдения отмечено снижение уровня сахара крови натощак как у подростков, в лечении которых использовались человеческие инсулины (p < 0,05), так и у пациентов, применявших инсулиновые аналоги (р < 0,001).
В современной диабетологии частота гипогликемических состояний является самостоятельным показателем эффективности проводимой заместительной инсулинотерапии. Исходно частота бессимптомных гипогликемий в группах была практически равной. При этом у обследованных больных преобладали ночные асимптоматические гипогликемии (табл. 4).
На основании анамнестических данных установлено, что через 2 года при интенсивном метаболическом контроле заболевания частота легких дневных гипогликемий снизилась практически в равной степени в обеих группах наблюдения. Между тем у пациентов 1-й группы, применявших препараты человеческого инсулина, при интенсивном контроле заболевания отмечено лишь незначительное снижение частоты ночных гипогликемий — с 33,4 до 33,0 %. Весьма показательным является тот факт, что частота ночных гипогликемий почти в 2 раза была ниже во 2-й группе сравнения и составила 14,5 против 31,3 % (p < 0,001), что, прежде всего, объясняется положительными фармакодинамическими свойствами базального беспикового инсулина — гларгина. Тогда как препараты человеческого инсулина пролонгированного действия не могут в полной мере имитировать секрецию базального инсулина.
Для оценки эффективности заместительной терапии инсулиновыми аналогами по сравнению с препаратами человеческого инсулина были оценены показатели липидного спектра сыворотки крови через 2 года динамичного наблюдения в специализированном центре. Определяли содержание в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА) (табл. 5).
По результатам исследования, показатели уровня ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и КА были более удовлетворительными в группе подростков, в лечении которых использовались аналоги инсулина (2-я группа). У пациентов 2-й группы уровень общего ХС составил 4,35 ± 0,08 против 5,33 ± 0,17 ммоль/л в 1-й группе (р < 0,001). Триглицеридов — 0,80 ± 0,06 против 1,15 ± 0,10 ммоль/л (р < 0,005). Уровни липопротеидов атерогенного класса были значительно более низкими во 2-й группе: ХС ЛПНП 2,37 ± 0,07 против 3,29 ± 0,14 ммоль/л (p < 0,001); ХС ЛПОНП 0,37 ± 0,03 против 0,53 ± 0,05 ммоль/л (р < 0,05). Коэффициент атерогенности также был более низким во 2-й группе (р < 0,001) и составил 1,780 ± 0,075 против 2,70 ± 0,15 в 1-й группе. Значимых различий по уровню ХС ЛПВП не выявлено — 1,60 ± 0,03 (во 2-й группе) и 1,52 ± 0,04 ммоль/л (в 1-й группе) (р > 0,05).
Результаты анализа исследования свидетельствуют о том, что на показатели липидного спектра сыворотки крови существенное влияние оказывал уровень компенсации сахарного диабета. У подростков с плохим гликемическим контролем отмечались более высокие показатели ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ и коэффициента атерогенности и снижение уровня ХС ЛПВП по сравнению с пациентами, имеющими удовлетворительные показатели уровня гликозилированного гемоглобина (р < 0,05).
В рекомендациях Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» (2002) были обозначены целевые показатели липидного спектра сыворотки крови при СД 1-го типа у лиц молодого возраста. Экспертами данной программы обозначены показатели, при которых существует риск развития сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете в будущем.
Проведена сравнительная оценка 1-й и 2-й групп наблюдения в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 1-го типа с учетом показателей липидного обмена согласно рекомендациям вышеуказанной Федеральной целевой программы (табл. 6). Принадлежность пациентов к той или иной группе риска определялась наличием 1 и более показателя, соответствующего критериям низкого, умеренного или высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.
В 1-й группе (n = 58), в которой наблюдались подростки, использовавшие препараты человеческого инсулина, высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений обнаружен у 29,3 % больных. У пациентов 2-й группы (n = 58), в лечении которых использовались аналоги инсулина, высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений выявлен у 5 % подростков.
Практически равные показатели отмечены в отношении умеренного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В 1-й группе — 20,7 %. Во 2-й группе — 19 %.
В пользу низкого риска развития соответствующих осложнений говорит показатель, выявленный во 2-й группе наблюдения — 76 %. В сравнении с данными, обнаруженными у пациентов, использовавших инсулиновые аналоги (2-я группа), в первой группе выявлен значительно менее удовлетворительный показатель — 50 % вероятности риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
В начале и по окончании исследования была оценена распространенность поздних осложнений в группах наблюдения (табл. 7). Как было отмечено выше, группы сравнения были статистически сопоставимы по частоте осложнений СД.
По сравнению с исходными данными число пациентов с осложнениями диабета в обеих группах увеличилось. Однако при практически равных исходных показателях распространенности поздних осложнений во 2-й группе при использовании инсулиновых аналогов показатели частоты микрососудистых осложнений были более низкими по сравнению с таковыми в группе больных, в лечении которых применялись препараты инсулина человека (p < 0,05).
Так, в динамике распространенность диабетической полиневропатии (ДПН) во 2-й группе при длительном применении аналогов инсулина составила 24,4 против 28 % в 1-й группе (p < 0,05).
Частота диабетической хайропатии (ограниченной подвижности суставов, ОПС) в группе больных, использовавших инсулиновые аналоги, составила 20,9 против 24 % в группе сравнения (p < 0,05).
Распространенность диабетической нефропатии (ДН) через 2 года наблюдения составила 19,7 % во 2-й группе и 24 % в 1-й группе (p < 0,05).
Частота диабетической ретинопатии (ДР) также была ниже во 2-й группе и составила 10,5 против 18 % (p < 0,01).
Через 2 года наблюдения распространенность диабетической катаракты (ДК) была достоверно ниже во 2-й группе и составила 8,1 против 12 % в 1-й группе (p < 0,05).
В исследовании обнаружена прямая корреляционная взаимосвязь между наличием специфических поздних осложнений СД 1-го типа и показателями уровня HbA1c, что подтверждает значение плохого метаболического контроля заболевания в развитии осложнений.
Проведен анализ результатов лечения подростков с СД 1-го типа в зависимости от системы контроля компенсации заболевания. В основе формирования групп наблюдения было два основных критерия: интенсифицированное лечение аналогами инсулина или препаратами инсулина человека и интенсивное управление путем активного наблюдения в специализированном диабетологическом центре или традиционное наблюдение эндокринолога с плановыми ежегодными обследованиями в условиях стационара. С этой целью дополнительно проведен анализ клинико-метаболических показателей у 172 подростков, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства, по данным записей в амбулаторных карточках больных.
Для выполнения поставленной задачи были сформированы 4 группы сравнения. Подростки, составившие первые 2 группы, принимали участие в нашем исследовании и наблюдались в специализированном диабетологическом центре с соответствующим алгоритмом активного метаболического контроля заболевания. Таким образом, 1-ю группу наблюдения составили 100 пациентов, получавших препараты человеческого инсулина в интенсифицированном режиме. Во 2-ю группу наблюдения вошли 86 пациентов, в лечении которых использовались аналоги инсулина. 3-я группа включала в себя 79 пациентов, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства и использовавших препараты инсулина человека. В 4-ю группу были включены 93 подростка, в лечении которых применялись инсулиновые аналоги. Наблюдение за ними также осуществлялось амбулаторно по месту жительства. Пациенты, составившие 3-ю и 4-ю группы наблюдения, получали инсулин в режиме базис-болюсной терапии. Сравнительный анализ эффективности управления СД у подростков в группах наблюдения проводился по уровню HbA1c, суточной потребности в инсулине, индексу массы тела (ИМТ) при динамическом наблюдении в течение 2 лет (табл. 8).
Результаты наблюдения за подростками с СД 1-го типа показали, что наиболее эффективным оказалось лечение интенсифицированным методом аналогами инсулина с ежедневной коррекцией инсулинотерапии и контролем в условиях специализированного диабетологического центра. При практически одинаковых исходных показателях HbA1c во всех группах наблюдения у пациентов 2-й группы отмечен достоверно более низкий его уровень при меньшей потребности в инсулине. В динамике суммарный показатель ИМТ в различных группах не имел достоверных различий.
Выводы
1. Применение аналогов инсулина в комплексном лечении подростков с сахарным диабетом 1-го типа в течение двух лет привело к увеличению числа пациентов с удовлетворительной компенсацией заболевания на 13,9 %. При лечении препаратами человеческого инсулина число больных, достигших целевых значений гликозилированного гемоглобина, увеличилось только на 5 %.
2. Использование аналогов инсулина в терапии сахарного диабета 1-го типа у подростков способствовало снижению частоты ночных бессимтомных гипогликемий в 2 раза по сравнению с применением препаратов человеческого инсулина.
3. Выявлены более низкие уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и очень низкой плотности, коэффициента атерогенности в группе пациентов, получавших в течение двух лет инсулиновые аналоги, по сравнению с показателями больных, в лечении которых применялись препараты инсулина человека.
4. Частота диабетической полиневропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и диабетической катаракты у подростков, получавших лечение аналогами инсулина в течение двух лет, более низкая по сравнению с группой больных, использовавших препараты человеческого инсулина.
1. Башнина Е.Б., Ворохобина Н.В., Шарипова М.М., Дубинина Т.А. Клинико-метаболическая эффективность амбулаторного наблюдения подростков с сахарным диабетом 1 типа // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки — в практику детского эндокринолога». — Москва, 2005. — С. 15
2. Башнина Е.Б., Ворохобина Н.В., Шарипова М.М. Применение аналогов инсулина в лечении сахарного диабета // Российский семейный врач. — 2005. — Т. 9, № 4. — С. 43-50.
3. Башнина Е.Б., Шарипова М.М. Оптимизация лечения инсулином детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2005. — Т. 14, № 2. — С. 42-45.
4. Башнина Е.Б., Ворохобина Н.В., Шарипова М.М. Показатели жирового обмена у больных с сахарным диабетом 1 типа на фоне лечения аналогами инсулина // Российский семейный врач. — 2006. — Т. 10, № 1. — С. 22-23.