Міжнародний ендокринологічний журнал 3(15) 2008

Введение

Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины, что обусловлено его широким распространением, патогенетическим полиморфизмом и тяжестью осложнений заболевания. Эпидемиологические исследования, проведенные во многих странах мира, свидетельствуют об увеличении заболеваемости сахарным диабетом 1-го типа среди лиц молодого возраста за последнее десятилетие (И.И. Дедов и соавт., 2002; Л.И. Щербачева и соавт., 2004; Diabetes Epidemiology Research International Group, 1999). В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано более 2 млн больных сахарным диабетом, среди них около 250 тысяч — это пациенты с сахарным диабетом 1-го типа (Н.И. Балаболкин, 2000; Л.И. Щербачева и соавт., 2004).

Большая социальная значимость сахарного диабета заключается в том, что длительная декомпенсация нарушенного углеводного обмена приводит к развитию таких осложнений, как ретинопатия, нейропатия и нефропатия, являющихся причиной ранней инвалидизации.

По данным разных авторов, от 30 до 90 % больных сахарным диабетом 1-го типа, заболевших в молодом возрасте, имеют поздние осложнения уже через 5–10 лет от начала заболевания (И.И. Дедов и соавт., 2003; Э.П. Касаткина, 1996; T. Danne et al., 1997; M. Porta et al., 2001).

В соответствии с современными представлениями о патогенезе диабетических микроангиопатий основой их профилактики является достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации нарушений не только углеводного, но и липидного обмена. С этой целью в лечении больных сахарным диабетом 1-го типа в настоящее время используют препараты инсулина различной продолжительности действия и их сочетания.

Внедрение в диабетологическую практику аналогов инсулина позволяет приблизить заместительную терапию инсулином к физиологической эндогенной секреции гормона. При этом достижение компенсации заболевания сопровождается улучшением качества жизни больных (И.И. Дедов и соавт., 2003; В.А. Петеркова и соавт., 2004; P.D. Home et al., 1998).

Результаты проспективного долгосрочного исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) свидетельствуют о том, что поддержание уровня гликозилированного гемоглобина в пределах нормы является одним из важнейших показателей успешной профилактики сосудистых осложнений при сахарном диабете 1-го типа.

Многочисленными исследованиями было показано, что введение аналогов инсулина вместо препаратов инсулина человека либо их совместное применение обеспечивают более выраженную степень нормализации постпрандиальной и базальной гликемии. Показано также снижение частоты тяжелых гипогликемий при использовании инсулиновых аналогов короткого и пролонгированного действия. Уровень гликозилированного гемоглобина во многих клинических исследованиях имел тенденцию к снижению по сравнению с исходным (Э.П. Касаткина, 2003; В.В. Корпачев, 2004; В.В. Полторак и соавт., 2003; G. Bolli et al., 1999). При этом авторы высказывали предположения о том, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина, достигнутое при применении аналогов инсулина короткого действия по сравнению с человеческими инсулинами, должно уменьшить риск поздних осложнений сахарного диабета примерно на 15–25 % (V. Koivisto, 1999). Однако в настоящее время убедительных данных о снижении частоты диабетических осложнений при применении инсулиновых аналогов нет.

Вместе с тем в литературе отсутствуют сведения об отдаленных результатах использования аналогов инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека, их влиянии на показатели липидного обмена как критериях долгосрочной компенсации заболевания.

Цель исследования: сопоставить результаты длительного лечения больных сахарным диабетом 1-го типа аналогами инсулина и препаратами человеческого инсулина; выяснить роль аналогов инсулина в профилактике осложнений сахарного диабета.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач было обследовано 186 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (96 подростков мужского пола и 90 женского пола в возрасте от 12 до 20 лет, средний возраст составил 16,4 ± 2,5 года).

С 2001 года все пациенты находились под амбулаторным наблюдением в данном центре и были обучены согласно индивидуальным и групповым программам в «школе диабета». Длительность заболевания у больных на момент обследования колебалась от 6 до 9 лет со времени выявления, в среднем 7,68 ± 1,10 года. К началу исследования все пациенты получали лечение препаратами человеческого инсулина с использованием традиционных и интенсифицированных режимов терапии. Длительность инсулинотерапии соответствовала стажу заболевания у всех пациентов.

Были сформированы две группы наблюдения. Первую группу составили 100 пациентов (52 мальчика и 48 девочек), которые продолжили лечение препаратами человеческого инсулина короткого и пролонгированного действия. Во вторую группу вошли 86 подростков (46 мальчиков и 42 девочки), в лечении которых были использованы аналоги инсулина — базальный (гларгин) и инсулин короткого действия (лизпро или аспарт). Наблюдение за пациентами этих групп проводилось с использованием интенсивных методов контроля сахарного диабета. Необходимо подчеркнуть, что подростки, включенные в 1-ю и 2-ю группу наблюдения, были статистически сопоставимы по длительности СД, возрасту, полу, стадиям полового развития, частоте поздних осложнений СД, сопутствующим заболеваниям. Исследование длилось в течение двух лет и включало ежемесячные визиты к эндокринологу с целью определения адекватности проводимой инсулинотерапии.

Дополнительно проводился анализ клинико-метаболических показателей 172 подростков, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства и, следовательно, с менее активным алгоритмом метаболического контроля. Анализ результатов лечения у данного контингента больных производился по данным записей в амбулаторных картах больных. Таким образом, были сформированы 3-я и 4-я группы сравнения. 3-я группа включала в себя 79 пациентов (34 мальчика и 45 девочек), у которых применялись препараты инсулина человека. В 4-ю группу были включены 93 подростка (39 мальчиков и 54 девочки), в лечении которых применялись инсулиновые аналоги.

Всем пациентам проводили анамнестическое, клиническое и антропометрическое обследования с оценкой стадии полового развития по шкале Tanner. Степень компенсации нарушенного углеводного обмена оценивалась в соответствии с ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) Consensus Guidelines, 2000. Целевым уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) являлся показатель 7,6 %. Определение показателей гликемии осуществлялось с помощью индивидуальных глюкометров. Система наблюдения за больным с СД 1-го типа включала в себя: определение HbA1c 4 раза в год; исследование микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации; офтальмологическое обследование с фотографированием глазного дна; неврологическое обследование с определением вибрационной и других видов чувствительности; исследование на предмет ограниченной подвижности суставов. Оценивался уровень самоконтроля пациентов. Плановый осмотр у специалистов — окулиста, невропатолога и нефролога проводился 1 раз в 6 месяцев. В конце исследования проведено определение липидного спектра сыворотки крови с целью метаболической оценки проведенного лечения в группах сравнения.

Для статистической обработки результатов исследования использованы методы медико-биологической статистики, реализованные в прикладных программах Statistica for Windows.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведен анализ динамики показателей состояния углеводного обмена при переводе пациентов, использовавших прежде препараты человеческого инсулина (НПХ и инсулин короткого действия), на инсулиновые аналоги (гларгин и лизпро или аспарт). В период наблюдения производилась коррекция доз пролонгированного инсулина гларгин один раз в 2–3 дня с изменением на 1–2 единицы в зависимости от гликемии натощак с учетом гликемии перед сном. Одновременно проводилась титрация доз инсулина короткого действия лизпро (или аспарта) с учетом уровня постпрандиальной гликемии. Асимптоматические гипогликемии фиксировались при показателе уровня гликемии менее 3,3 ммоль/л.

Исходно лишь у 7 % пациентов 1-й группы наблюдения и 9,3 % подростков 2-й группы наблюдались целевые значения метаболических показателей сахарного диабета по уровню HbA1c (< 7,6 %, ISPAD, 2000).

Через 2 года наблюдения эффективность лечения инсулиновыми аналогами продемонстрирована увеличением частоты достижения целевых значений гликозилированного гемоглобина у подростков с СД 1-го типа (табл. 1).

Число пациентов 2-й группы, достигших удовлетворительной компенсации заболевания через 2 года лечения аналогами инсулина, в сравнении с исходными данными увеличилось с 9,3 до 23,2 % при динамичном наблюдении в специализированном центре. Значительно меньшая эффективность лечения выявлена среди пациентов 1-й группы, использовавших препараты человеческого инсулина. Частота достижения целевых значений HbA1c в этой группе составила 13 %. Следует отметить, что достоверных отличий в исходных показателях HbA1c в двух группах наблюдения не было (р > 0,05).

Динамика средних значений уровня HbA1c в 1-й и во 2-й группах отражена в табл. 2.

Средний уровень HbA1c у пациентов 2-й группы через 2 года лечения инсулинами гларгин и лизпро (аспарт) уменьшился с 10,9 ± 1,2 до 8,5 ± 0,8 % (р < 0,001). Такое снижение уровня HbA1c по сравнению с исходными значениями, безусловно, свидетельствует о высокой клинической эффективности использования инсулиновых аналогов в терапии сахарного диабета у лиц молодого возраста.

У пациентов 1-й группы, использовавших препараты человеческого инсулина, в процессе динамичного наблюдения в специализированном центре также было отмечено улучшение показателя уровня HbA1c. Средний уровень гликозилированного гемоглобина в группе снизился с 11,2 ± 1,6 до 9,8 ± 0,9 % (р < 0,05). Однако в сравнении со значениями, полученными во 2-й группе наблюдения, можно говорить о меньшей эффективности препаратов инсулина человека.

Наряду с исследованием интегрального показателя уровня компенсации углеводного обмена — гликозилированного гемоглобина проведен анализ динамики уровня базальной гликемии в группах сравнения (табл. 3).

Исходные показатели базальной гликемии в обеих группах наблюдения достоверно не отличались (р > 0,05). В условиях интенсивного контроля СД через 2 года наблюдения отмечено снижение уровня сахара крови натощак как у подростков, в лечении которых использовались человеческие инсулины (p < 0,05), так и у пациентов, применявших инсулиновые аналоги (р < 0,001).

В современной диабетологии частота гипогликемических состояний является самостоятельным показателем эффективности проводимой заместительной инсулинотерапии. Исходно частота бессимптомных гипогликемий в группах была практически равной. При этом у обследованных больных преобладали ночные асимптоматические гипогликемии (табл. 4).

На основании анамнестических данных установлено, что через 2 года при интенсивном метаболическом контроле заболевания частота легких дневных гипогликемий снизилась практически в равной степени в обеих группах наблюдения. Между тем у пациентов 1-й группы, применявших препараты человеческого инсулина, при интенсивном контроле заболевания отмечено лишь незначительное снижение частоты ночных гипогликемий — с 33,4 до 33,0 %. Весьма показательным является тот факт, что частота ночных гипогликемий почти в 2 раза была ниже во 2-й группе сравнения и составила 14,5 против 31,3 % (p < 0,001), что, прежде всего, объясняется положительными фармакодинамическими свойствами базального беспикового инсулина — гларгина. Тогда как препараты человеческого инсулина пролонгированного действия не могут в полной мере имитировать секрецию базального инсулина.

Для оценки эффективности заместительной терапии инсулиновыми аналогами по сравнению с препаратами человеческого инсулина были оценены показатели липидного спектра сыворотки крови через 2 года динамичного наблюдения в специализированном центре. Определяли содержание в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА) (табл. 5).

По результатам исследования, показатели уровня ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и КА были более удовлетворительными в группе подростков, в лечении которых использовались аналоги инсулина (2-я группа). У пациентов 2-й группы уровень общего ХС составил 4,35 ± 0,08 против 5,33 ± 0,17 ммоль/л в 1-й группе (р < 0,001). Триглицеридов — 0,80 ± 0,06 против 1,15 ± 0,10 ммоль/л (р < 0,005). Уровни липопротеидов атерогенного класса были значительно более низкими во 2-й группе: ХС ЛПНП 2,37 ± 0,07 против 3,29 ± 0,14 ммоль/л (p < 0,001); ХС ЛПОНП 0,37 ± 0,03 против 0,53 ± 0,05 ммоль/л (р < 0,05). Коэффициент атерогенности также был более низким во 2-й группе (р < 0,001) и составил 1,780 ± 0,075 против 2,70 ± 0,15 в 1-й группе. Значимых различий по уровню ХС ЛПВП не выявлено — 1,60 ± 0,03 (во 2-й группе) и 1,52 ± 0,04 ммоль/л (в 1-й группе) (р > 0,05).

Результаты анализа исследования свидетельствуют о том, что на показатели липидного спектра сыворотки крови существенное влияние оказывал уровень компенсации сахарного диабета. У подростков с плохим гликемическим контролем отмечались более высокие показатели ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ и коэффициента атерогенности и снижение уровня ХС ЛПВП по сравнению с пациентами, имеющими удовлетворительные показатели уровня гликозилированного гемоглобина (р < 0,05).

В рекомендациях Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» (2002) были обозначены целевые показатели липидного спектра сыворотки крови при СД 1-го типа у лиц молодого возраста. Экспертами данной программы обозначены показатели, при которых существует риск развития сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете в будущем.

Проведена сравнительная оценка 1-й и 2-й групп наблюдения в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 1-го типа с учетом показателей липидного обмена согласно рекомендациям вышеуказанной Федеральной целевой программы (табл. 6). Принадлежность пациентов к той или иной группе риска определялась наличием 1 и более показателя, соответствующего критериям низкого, умеренного или высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

В 1-й группе (n = 58), в которой наблюдались подростки, использовавшие препараты человеческого инсулина, высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений обнаружен у 29,3 % больных. У пациентов 2-й группы (n = 58), в лечении которых использовались аналоги инсулина, высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений выявлен у 5 % подростков.

Практически равные показатели отмечены в отношении умеренного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В 1-й группе — 20,7 %. Во 2-й группе — 19 %.

В пользу низкого риска развития соответствующих осложнений говорит показатель, выявленный во 2-й группе наблюдения — 76 %. В сравнении с данными, обнаруженными у пациентов, использовавших инсулиновые аналоги (2-я группа), в первой группе выявлен значительно менее удовлетворительный показатель — 50 % вероятности риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

В начале и по окончании исследования была оценена распространенность поздних осложнений в группах наблюдения (табл. 7). Как было отмечено выше, группы сравнения были статистически сопоставимы по частоте осложнений СД.

По сравнению с исходными данными число пациентов с осложнениями диабета в обеих группах увеличилось. Однако при практически равных исходных показателях распространенности поздних осложнений во 2-й группе при использовании инсулиновых аналогов показатели частоты микрососудистых осложнений были более низкими по сравнению с таковыми в группе больных, в лечении которых применялись препараты инсулина человека (p < 0,05).

Так, в динамике распространенность диабетической полиневропатии (ДПН) во 2-й группе при длительном применении аналогов инсулина составила 24,4 против 28 % в 1-й группе (p < 0,05).

Частота диабетической хайропатии (ограниченной подвижности суставов, ОПС) в группе больных, использовавших инсулиновые аналоги, составила 20,9 против 24 % в группе сравнения (p < 0,05).

Распространенность диабетической нефропатии (ДН) через 2 года наблюдения составила 19,7 % во 2-й группе и 24 % в 1-й группе (p < 0,05).

Частота диабетической ретинопатии (ДР) также была ниже во 2-й группе и составила 10,5 против 18 % (p < 0,01).

Через 2 года наблюдения распространенность диабетической катаракты (ДК) была достоверно ниже во 2-й группе и составила 8,1 против 12 % в 1-й группе (p < 0,05).

В исследовании обнаружена прямая корреляционная взаимосвязь между наличием специфических поздних осложнений СД 1-го типа и показателями уровня HbA1c, что подтверждает значение плохого метаболического контроля заболевания в развитии осложнений.

Проведен анализ результатов лечения подростков с СД 1-го типа в зависимости от системы контроля компенсации заболевания. В основе формирования групп наблюдения было два основных критерия: интенсифицированное лечение аналогами инсулина или препаратами инсулина человека и интенсивное управление путем активного наблюдения в специализированном диабетологическом центре или традиционное наблюдение эндокринолога с плановыми ежегодными обследованиями в условиях стационара. С этой целью дополнительно проведен анализ клинико-метаболических показателей у 172 подростков, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства, по данным записей в амбулаторных карточках больных.

Для выполнения поставленной задачи были сформированы 4 группы сравнения. Подростки, составившие первые 2 группы, принимали участие в нашем исследовании и наблюдались в специализированном диабетологическом центре с соответствующим алгоритмом активного метаболического контроля заболевания. Таким образом, 1-ю группу наблюдения составили 100 пациентов, получавших препараты человеческого инсулина в интенсифицированном режиме. Во 2-ю группу наблюдения вошли 86 пациентов, в лечении которых использовались аналоги инсулина. 3-я группа включала в себя 79 пациентов, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства и использовавших препараты инсулина человека. В 4-ю группу были включены 93 подростка, в лечении которых применялись инсулиновые аналоги. Наблюдение за ними также осуществлялось амбулаторно по месту жительства. Пациенты, составившие 3-ю и 4-ю группы наблюдения, получали инсулин в режиме базис-болюсной терапии. Сравнительный анализ эффективности управления СД у подростков в группах наблюдения проводился по уровню HbA1c, суточной потребности в инсулине, индексу массы тела (ИМТ) при динамическом наблюдении в течение 2 лет (табл. 8).

Результаты наблюдения за подростками с СД 1-го типа показали, что наиболее эффективным оказалось лечение интенсифицированным методом аналогами инсулина с ежедневной коррекцией инсулинотерапии и контролем в условиях специализированного диабетологического центра. При практически одинаковых исходных показателях HbA1c во всех группах наблюдения у пациентов 2-й группы отмечен достоверно более низкий его уровень при меньшей потребности в инсулине. В динамике суммарный показатель ИМТ в различных группах не имел достоверных различий.

Выводы

1. Применение аналогов инсулина в комплексном лечении подростков с сахарным диабетом 1-го типа в течение двух лет привело к увеличению числа пациентов с удовлетворительной компенсацией заболевания на 13,9 %. При лечении препаратами человеческого инсулина число больных, достигших целевых значений гликозилированного гемоглобина, увеличилось только на 5 %.

2. Использование аналогов инсулина в терапии сахарного диабета 1-го типа у подростков способствовало снижению частоты ночных бессимтомных гипогликемий в 2 раза по сравнению с применением препаратов человеческого инсулина.

3. Выявлены более низкие уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и очень низкой плотности, коэффициента атерогенности в группе пациентов, получавших в течение двух лет инсулиновые аналоги, по сравнению с показателями больных, в лечении которых применялись препараты инсулина человека.

4. Частота диабетической полиневропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и диабетической катаракты у подростков, получавших лечение аналогами инсулина в течение двух лет, более низкая по сравнению с группой больных, использовавших препараты человеческого инсулина.