Международный эндокринологический журнал Том 20, №8, 2024

Актуальність. Одним із багатьох фатальних ускладнень серед коморбідних станів слід вважати прогресування серцевої недостатності (СН) в осіб із порушенням вуглеводного обміну. Встановлено, що ризик розвитку СН у жінок із цукровим діабетом (ЦД) у п’ять разів вищий, ніж без нього. Внаслідок гетерогенності та синтропії етіопатогенетичних механізмів виникнення у світовій популяції зростає поширеність захворюваності на ЦД та СН, а відсутність вчасної терапії потенціює несприятливий прогноз. Безсумнівно, основним завданням медичної спільноти є рання діагностика СН зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ) та призначення патогенетично обґрунтованої медикаментозної терапії, особливо особам із предіабетом/ЦД 2-го типу. Отже, головною стратегією лікування коморбідної патології є використання пацієнт-орієнтованих підходів із врахуванням гендерних особливостей та пошук альтернативних шляхів безпечного досягнення глікемічних цілей в осіб із СНзбФВ та з порушенням вуглеводного обміну. Мета: оцінити результати 12-тижневого курсу лікування метформіном у вигляді монотерапії або комбінацією метформіну з дапагліфлозином із акцентом на корекцію функціонального дефіциту заліза у жінок із СНзбФВ та предіабетом/ЦД 2-го типу. Матеріали та методи. Обстежено 60 жінок, які відповідали критеріям дослідження та були розподілені на дві групи: І група (n = 30) — пацієнтки із СНзбФВ та предіабетом; ІІ група (n = 30) — пацієнтки із СНзбФВ та ЦД 2-го типу. Залежно від патогенетичної терапії пацієнток обох груп дослідження рандомізовано до підгрупи А (ІА: n = 15; ІІА: n = 15), у якій пацієнтки отримували монотерапію метформіном (у добовій дозі 500–2000 мг), та підгрупи В (ІВ: n = 15; ІІВ: n = 15), у якій лікування проводилося метформіном (500–2000 мг/добу) у комбінації із дапагліфлозином (10 мг/добу). Згідно з дизайном наукового дослідження усім пацієнткам на початку та через 12 тижнів терапії проведено оцінку основних антропометричних даних, комплекс лабораторних обстежень та клініко-інструментальну діагностику. Результати. У пацієнток ІВ групи підтверджено високу ефективність 12-тижневого курсу патогенетичної терапії відповідно до показників вуглеводного обміну (глікований гемоглобін (HbA1c): ∆–10,67 %, p < 0,001) із вірогідним зростанням фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) (∆+7,73 %, p < 0,001) порівняно із групою жінок, які отримували монотерапію метформіном (∆–1,53 %, p > 0,5). Під час використання досліджуваних комплексів лікування в осіб із СНзбФВ та предіабетом підтверджено вірогідну нормалізацію глікемічного контролю та високий шанс (OR 0,12, 95% ДI [0,011–1,339]) запобігання розвитку ЦД 2-го типу. Ефективність додаткового призначення дапагліфлозину разом із метформіном у пацієнток із СНзбФВ та порушенням вуглеводного обміну підтверджує безпечну корекцію функціонального дефіциту заліза з істотним зростанням показника насичення трансферину залізом (ІВ/ІІВ групи: ∆+38,51 %, p < 0,001/∆+29,59 %, p < 0,001), вмісту сироваткового заліза (ІВ/ІІВ групи: ∆+14,93 %, p < 0,001/∆+10,07 %, p < 0,5), а також тенденцію до компенсаторної гіпоферитинемії. У жінок ІІВ групи на фоні 12-тижневого курсу комбінованої терапії (добова доза метформіну становила 2000 мг, дапагліфлозину — 10 мг) діагностовано зіставне зниження показників вуглеводного обміну (ІІА/ІІВ групи: HbA1c після лікування: ∆–1,75 %/∆–10,67 %, p < 0,001 відповідно) й поліпшення лабораторно-інструментальних параметрів СНзбФВ (ІІА/ІІВ групи після лікування: вміст NT-pro-BNP: ∆–5,96 %, p < 0,05/∆–13,65 %, p < 0,001; ФВ ЛШ: ∆+1,38 %/∆+9,00 %, p < 0,001 відповідно). Висновки. Запропоновані персоналізовані підходи у веденні жінок із СНзбФВ та предіабетом мають прогнозмодифікуючий ефект на прояви СН та ефективний контроль глікемії. Вчасне призначення дапагліфлозину разом із метформіном жінкам із СНзбФВ та порушенням вуглеводного обміну сприяє безпечній корекції функціонального дефіциту заліза. Внаслідок прийому комбінованої патогенетичної терапії у пацієнток із СНзбФВ та ЦД 2-го типу діагностовано зіставну компенсацію показників вуглеводного обміну й покращення лабораторно-інструментальних ознак СН. Ці висновки сприяють кращому розумінню терапевтичного потенціалу дапагліфлозину та запобігання поліпрагмазії при коморбідності.

Background. The progression of heart failure (HF) in individuals with carbohydrate metabolism disorders is one of the many fatal complications among comorbid conditions. It is found that the risk of developing HF in women with diabetes mellitus (DM) is five times higher than in those without it. Due to both heterogeneity and syntropy of etiopathogenetic mechanisms of occurrence, the prevalence of DM and HF is increasing in the world population, and delayed treatment potentiates a poor prognosis. The main task of the medical community is undoubtedly the early diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) and the prescription of justified pathogenetic treatment, especially for individuals with prediabetes/type 2 diabetes mellitus (T2DM). Therefore, the main strategy for the treatment of comorbid patho­logy is the use of patient-oriented approaches taking into account gender characteristics and the search for alternative ways to achieve glycemic goals safely in individuals with HFpEF and carbohydrate metabolism disorders. The purpose of the study was to examine the results of a 12-week course of treatment with metformin alone or a combination of metformin and dapagliflozin with an emphasis on the correction of functional iron deficiency in women with HFpEF and prediabetes/T2DM. Materials and methods. Sixty female individuals who met the study criteria were examined and divided into two groups: group I (n = 30) — HFpEF and prediabetes; group II (n = 30) — HFpEF and T2DM. Depen­ding on the pathogenetic therapy, patients in both study groups were randomized to subgroup A (IA: n = 15; IIA: n = 15), who received metformin alone (at a daily dose of 500–2000 mg) and subgroup B (IB: n = 15; IIB: n = 15) — metformin (500–2000 mg/day) in combination with dapagliflozin (10 mg/day). According to the design of the scientific study, all patients at the beginning and after 12 weeks of therapy underwent assessment of basic anthropometric data, a set of laboratory examinations, clinical and instrumental diagnosis. Results. In the IB group, the high effectiveness of a 12-week course of pathogenetic therapy was confirmed according to the carbohydrate metabolism indicators (glycated hemoglobin (HbA1C): ∆–10.67 %, p < 0.001) with a significant increase in left ventricular ejection fraction (∆+7.73 %, p < 0.001) compared to the women receiving metformin alone (∆–1.53 %, p > 0.5). When using the studied treatments in individuals with HFpEF and prediabetes, it was confirmed a reliable normalization of glycemic control and a high chance (odds ratio 0.12, 95% confidence interval 0.011–1.339) of preventing the risk of T2DM. The effectiveness of additional prescription of dapagliflozin together with metformin in patients with HFpEF and carbohydrate metabolism disorders confirms the safe correction of functional iron deficiency with a significant increase of transferrin saturation (IB/IIB groups: ∆+38.51 %, p < 0.001/∆+ 29.59 %, p < 0.001); content of serum iron (IB/IIB groups: ∆+14.93 %, p < 0.001/∆+ 10.07 %, p < 0.5) and a tendency towards compensatory hypoferritinemia. On the background of a 12-week course of combination therapy (daily dose of metformin is 2000 mg, dapagliflozin is 10 mg), there was a comparable decrease in carbohydrate metabolism indicators in the IIB group (IIA/IIB groups: HbA1C after treatment: ∆–1.75 %/∆–10.67 %, p < 0.001, respectively) and an improvement of laboratory and instrumental parameters of HFpEF (IIA/IIB groups after treatment: NT-pro-BNP content: ∆–5.96 %, p < 0.05/∆–13.65 %, p < 0.001; left ventricular ejection fraction: ∆+1.38 %/∆+9.00 %, p < 0.001, respectively). Conclusions. The proposed personalized approa­ches to the treatment of women with HFpEF and prediabetes have prognosis-modifying effect on HF manifestations and effective glycemic control. Timely prescription of dapagliflozin together with metformin to women with HFpEF and carbohydrate metabolism disorders contributes to the safe correction of functional iron deficiency. As a result of receiving combined pathogenetic therapy, there was a comparable compensation of carbohydrate metabolism indicators and improvement of laboratory and instrumental signs of HF in patients with HFpEF and T2DM. These conclusions contribute to a better understanding of the therapeutic potential of dapagliflozin and the prevention of polypharmacy in comorbidity.

серцева недостатність зі збереженою фракцією викиду; предіабет; цукровий діабет 2-го типу; дефіцит заліза; інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу; дапагліфлозин

heart failure with preserved ejection fraction; pre­diabetes; type 2 diabetes mellitus; iron deficiency; sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors; dapagliflozin

1. Nair N. Epidemiology and pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction. Rev Cardiovasc Med. 2020;21(4):531-540. doi: 10.31083/j.rcm.2020.04.154.
2. Jackson AM, Rørth R, Liu J, Kristensen SL, Anand IS, Claggett BL, Cleland JGF, et al.; PARAGON-HF Committees and Investigators. Diabetes and pre-diabetes in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2022 Mar;24(3):497-509. doi: 10.1002/ejhf.2403. Epub 2022 Jan 4. PMID: 34918855; PMCID: PMC9542636.
3. Son TK, Toan NH, Thang N, Le Trong Tuong H, Tien HA, Thuy NH, et al. Prediabetes and insulin resistance in a population of patients with heart failure and reduced or preserved ejection fraction but without diabetes, overweight or hypertension. Cardiovasc Diabetol. 2022 May 14;21(1):75. doi: 10.1186/s12933-022-01509-5. PMID: 35568879; PMCID: PMC9107647.
4. Serhiyenko V, Sehin V, Pankiv V, Serhiyenko A. Post-traumatic stress disorder, dyssomnias, and metabolic syndrome. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2024;20(1):58-67. https://doi.org/–10.22141/2224-0721.20.1.2024.1359.
5. Sokolova AM, Pushkarev VV, Sokolova LK, Pushkarev VM, Kovzun OI, Tronko MD. Heart failure with preserved ejection fraction and the metabolic syndrome. The main factors of development, the role of epicardial fat. Endokrynologia. 2024;29(1):42-57. DOI: 10.31793/1680-1466.2024.29-1.42.
6. Herashchenko AS, Fedorov SV. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors as new strategy of chronic heart failure management. Emergency Medical Service. 2020;7(3):209-214. https://doi.org/10.36740/EmeMS202003109.
7. Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020;75(4):422-434. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.031.
8. Kostitska I, Protas N, Petrovska L. Prospects of using sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) inhibitors in patients with metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD). Diabetes Obesity Metabolic Syndrome. 2023 Oct 27;(5):8-37. doi: 10.57105/2415-7252-2023-5-01.
9. Pawlos A, Broncel M, Woźniak E, Gorzelak-Pabiś P. Neuroprotective Effect of SGLT2 Inhibitors. Molecules. 2021;26(23):7213. doi: 10.3390/molecules26237213.
10. Docherty KF, Welsh P, Verma S, De Boer RA, O’Meara E, Bengtsson O, Køber L, et al.; DAPA-HF Investigators and Committees. Iron Deficiency in Heart Failure and Effect of Dapagliflozin: Fin–dings From DAPA-HF. Circulation. 2022 Sep 27;146(13):980-994. doi: 10.1161/Circulationaha.122.060511. Epub 2022 Aug 16. PMID: 35971840; PMCID: PMC9508991.
11. SCORE2-Diabetes Working Group and the ESC Cardiovascular Risk Collaboration. SCORE2-Diabetes: 10-year cardiovascular risk estimation in type 2 diabetes in Europe. Eur Heart J. 2023 Jul 21;44(28):2544-2556. doi: 10.1093/eurheartj/ehad260. PMID: 37247330; PMCID: PMC10361012.
12. Recommendations of the Ukrainian Association of Cardio–logists on the diagnosis, treatment and prevention of chronic heart failure. Kyiv, 2024:72 p. https://cardiohub.org.ua/wp-content/uploads/2024/09/Rekomendatsii-KHSN-A6-1.pdf.
13. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S20-S42. doi: 10.2337/dc24-S002. PMID: 38078589; PMCID: PMC10725812.
14. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, et al. ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart fai–lure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726. doi: 10.1093/–eurheartj/ehab368. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Dec 21;42(48):4901.
15. Luo Y, Zhan X, Liu Y, Chen L, Zhu L, Cai W. Predicted visceral adiposity index in relation to risk of coronary heart disease and all-cause mortality: insights from NHANES. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Jan 8;14:1296398. doi: 10.3389/fendo.2023.1296398. PMID: 38260165; PMCID: PMC10801171.
16. Lazoryshynets VV, Kovalenko VM, Potashev SV, et al. Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: Recommendations from the Association of Cardiovascular Surgeons of Ukraine and Ukrainian Society of Cardiology. Ukrainian Journal of Cardiovascular Surgery. 2020;4(41):96-117. doi:10.30702/ujcvs/20.4112/096-117.16.12.22020.
17. Wu T, Gong L, Zhang C, Zhang D, Li X. Three-dimensional echocardiography and strain cardiac imaging in patients with prediabetes and type 2 diabetes mellitus. Quant Imaging Med Surg. 2023 Dec 1;13(12):7753-7764. doi: 10.21037/qims-23-560. Epub 2023 Sep 28. PMID: 38106271; PMCID: PMC10722058.
18. Andrews M, Soto N, Arredondo-Olguín M. Association between ferritin and hepcidin levels and inflammatory status in patients with type 2 diabetes mellitus and obesity. Nutrition. 2015;31 (1):51-57. doi: 10.1016/j.nut.2014.04.019.
19. Köseoğlu FD, Özlek B. Anemia and Iron Deficiency Predict All-Cause Mortality in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: 6-Year Follow-Up Study. Diagnostics (Basel). 2024;14(2):209. doi: 10.3390/diagnostics14020209.
20. Valensi P. Evidence of a bi-directional relationship between heart failure and diabetes: a strategy for the detection of glucose abnormalities and diabetes prevention in patients with heart failure. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):354. doi: 10.1186/s12933-024-02436-3.
21. Nielsen R, Jorsal A, Iversen P, et al. Heart failure patients with prediabetes and newly diagnosed diabetes display abnormalities in myocardial metabolism. J Nucl Cardiol. 2018;25(1):169-176. doi: 10.1007/s12350-016-0622-0.
22. Kulaiets N, Kulaiets V, Tkachuk-Hryhorchuk O, Nyshchuk-Oliinyk N. Impact of type 2 diabetes mellitus on heart failure with preserved ejection fraction depending on the presence of atrial fibrillation. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2024;19(8):559-565. doi: 10.22141/2224-0721.19.8.2023.1338.
23. Wu J, Yang R, Yu H, et al. Association of Metformin Use with Iron Deficiency Anemia in Urban Chinese Patients with Type 2 Diabetes. Nutrients. 2023;15(14):3081. doi: 10.3390/nu15143081.
24. Genc FT, Nalbant A, Genc AC, Kaya T. Effect of a combination of gliptin and metformin on serum vitamin B12, folic acid, and ferritin levels. Rev Assoc Med Bras. 2023;69(11):e20230641. doi: 10.1590/1806-9282.20230641.
25. Ghanim H, Abuaysheh S, Hejna J, Green K, Batra M, Makdissi A, Chaudhuri A, Dandona P. Dapagliflozin Suppresses Hepcidin And Increases Erythropoiesis. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Apr 1;105(4):dgaa057. doi: 10.1210/clinem/dgaa057. PMID: 32044999.
26. Vasyliuk VM, Zhurakivska OY, Kondrat AV, Khabchuk VS. Morphological characteristics of the endocrine function of the heart in comorbid pathology. Pol Merkur Lekarski. 2023;51(3):194-200. doi: 10.36740/Merkur202303102.
27. Koshino A, Neuen BL, Jongs N, et al. Effects of dapagliflozin and dapagliflozin-saxagliptin on erythropoiesis, iron and inflammation markers in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: data from the Delight trial. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):330. doi: 10.1186/s12933-023-02027-8.
28. Osonoi T, Shirabe S, Saito M, et al. Dapagliflozin Improves Erythropoiesis and Iron Metabolism in Type 2 Diabetic Patients with Renal Anemia. Diabetes Metab Syndr Obes. 2023;16:1799-1808. doi: 10.2147/DMSO.S411504.
29. von Haehling S, Doehner W, Evertz R, Garfias-Veitl T, Derad C, Diek M, Karakas M, et al. Ferric carboxymaltose and exercise capa–city in heart failure with preserved ejection fraction and iron deficiency: the Fair-HFpEF trial. Eur Heart J. 2024 Oct 5;45(37):3789-3800. doi: 10.1093/eurheartj/ehae479. PMID: 39185895; PMCID: PMC11452748.
30. Cain V, Correa-Rotter R. Data from a pooled post hoc analysis of 14 placebo-controlled, dapagliflozin treatment studies in patients with type 2 diabetes with and without anemia at baseline. Data Brief. 2021;37:107237. doi: 10.1016/j.dib.2021.107237.
31. Serhiyenko V, Serhiyenko A. Diabetes mellitus and congestive heart failure. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2022;18(1):57-69. doi: 10.22141/2224-0721.18.1.2022.1146.