Журнал «» Том 17, №1, 2024
Вернуться к номеру
Роль сірководню в патогенезі та терапії серцево-судинних захворювань
Авторы: Лазарєв П.О.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смерті в усьому світі, що забирає приблизно 17,9 мільйона життів щороку. Понад чотири з п’яти смертей від серцево-судинних захворювань спричинені інфарктами та інсультами, і одна третина цих смертей відбувається передчасно у людей віком до 70 років. В Україні смертність від серцево-судинних захворювань в 2019 році, за даними Центру громадського здоров’я Міністерства охорони здоров’я України, становила 64,3 % від усієї кількості летальних випадків.
Найважливішими факторами ризику серцевих захворювань та інсульту є нездорове харчування, відсутність фізичної активності, вживання тютюну та надмірне вживання алкоголю. Наслідки поведінкових факторів ризику можуть проявлятися в окремих людей у вигляді підвищення артеріального тиску, рівня глюкози в крові, рівня ліпідів у крові, а також надмірної маси тіла та ожиріння. Виявлення людей із найвищим ризиком серцево-судинних захворювань і забезпечення їх належним лікуванням може запобігти передчасній смерті. Саме тому необхідно вивчати різні ланки патогенезу захворювань серця та судин, адже патогенетичне лікування дає найкращі результати. Сірководень (H2S) може брати участь у регуляції серцево-судинної діяльності, оскільки він відіграє важливу роль у серцево-судинній системі, впливаючи на артеріальний тиск (АТ) і функції серця та нирок. Знання про роль цієї важливої сигнальної молекули у виникненні патологічних станів сприяє розробці нових шляхів боротьби з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця. Також H2S може відігравати захисну роль при серцевій недостатності, стимулюючи ангіогенез і біогенез мітохондрій міокарда, а також регулюючи синтез оксиду азоту (NO) через активацію ендотеліальної NO-синтази.
Роль сірководню в регуляції діяльності серцево-судинної системи
Н2S — це газ, який визнано важливим посередником багатьох фізіологічних процесів, як-от регуляція запалення, артеріальний тиск і метаболізм. Його відкриття як регулятора серцево-судинної діяльності відбулося паралельно з визначенням фізіо-логічної ролі таких сигнальних молекул, як оксид азоту та монооксид вуглецю [1, 2].
У тканинах сірководень синтезується з L-цистеїну за допомогою певних ферментів, які експресуються в тканинах серцево-судинної, нервової системи та в мітохондріях. Синтез сірководню може відбуватися і неферментативним шляхом. Експериментальним шляхом було досліджено, як саме відбувається синтез сірководню в стінці судин (у клітинах ендотелію): під впливом модуляторів ацетилхоліну та брадикініну формується інозитол-1,4-трифосфат, що призводить до збільшення внутрішньоклітинних концентрацій іонів кальцію. Останні в комплексі з білком кальмодуліном активують специфічний фермент цистатіонін-гамма-ліазу, у результаті чого в клітинах ендотелію зростає концентрація H2S. Попередник сірководню L-цистеїн потрапляє в організм з їжею, утворюється з L-метіоніну або внаслідок розпаду білків. При цьому швидкість синтезу цієї молекули різна, залежно від тканини, у якій він утворюється: найшвидше сірководень синтезується в мозку, серцево-судинній системі, нирках та печінці. Екзогенний та ендогенний сірководень не тільки впливає на судинну систему людини, але й має аналогічні функції у всіх хребетних тварин.
Вважається, що сірководень, так само як і оксид азоту (NO), є фактором релаксації судин [4]. У разі, якщо ці речовини відсутні, зменшується здатність судин до розширення та виникає ризик підвищення артеріального тиску. Так, в експериментальних умовах було виявлено, що у щурів зі спонтанною гіпертензією рівень сірководню в плазмі крові був значно меншим, ніж у щурів з контрольної групи з нормальним АТ [5]. У ході досліджень було продемонстровано, що у щурів, які мають гіпертензію при експериментально сформованій гіпоксії шляхом блокади NO-синтази та при індукованій легеневій гіпертензії, були зменшені рівні сірководню в плазмі крові. При цьому введення екзогенного донатора сірководню викликало значний терапевтичний ефект у наведених експериментальних моделях [6].
Таким чином, сірководню належить важлива роль у виникненні артеріальної гіпертензії, при цьому вплив на його синтез може сприяти конт-ролю артеріального тиску. Ендогенний синтез H2S діє як важливий фізіологічний медіатор, що регулює АТ, при цьому доведено, що зниження концентрації H2S призводить до підвищення АТ [11]. Окрім цього, відомо, що сірководень чинить кардіопротекторну дію, яка проявляється у зменшенні ушкоджень міокарда в умовах ішемії/реперфузії, що було доведено в експериментах in vitro та in vivo [1, 6]. На сьогодні проведена низка досліджень, у яких вивчалося, як саме змінюється рівень сірководню при гострому інфаркті міокарда, а також як можна за його участі впливати на прогноз захворювання. Як відомо, при інфаркті міокарда через ураження коронарних судин відбувається зменшення або припинення кровопостачання ділянки міокарда з подальшим розвитком некрозу. В умовах експериментального інфаркту у щурів сірководень зменшував ділянку некрозу та знижував смертність. Найімовірніше, саме судинорозширювальний вплив сірководню призводить до поліпшення коронарного кровообігу в умовах ішемії та значно зменшує ушкодження клітин серцевого м’яза. Іншим механізмом кардіопротекторної дії сірководню є його здатність до стимуляції ангіогенезу — утворення нових кровоносних судин шляхом посиленої міграції ендотеліальних клітин.
Антиоксидантні властивості сірководню
H2S захищає клітини від окиснювального стресу за допомогою двох різних механізмів: він або діє як прямий поглинач вільних радикалів, або активує систему антиоксидантного захисту. Дослідження показало, що H2S може посилювати регуляцію ендогенних антиоксидантів через сигнальний шлях, залежний від ядерного фактора E2. Сірководень здатен стимулювати антиоксидантну систему організму на рівні із іншими антиоксидантами (зокрема, з глутатіоном, N-ацетилцистеїном, супероксиддисмутазою), а також він може забезпечувати цитопротекторну дію. Антиоксидантна дія проявляється в зменшенні запальних процесів завдяки пригніченню активності прозапальних факторів, що запобігає передчасному старінню.
Роль сірководню в патогенезі артеріальної гіпертензії та ішемії міокарда
При проведенні клінічних досліджень було виявлено, що сірководень відіграє важливу роль у розвитку підвищеного артерального тиску. Так, було виявлено, що у пацієнтів із артеріальною гіпертензією (АГ) 2–3-го ступеня концентрація сірководню в плазмі крові значно нижча, ніж у пацієнтів із нормальним АТ (Sun et al., 2007). Так само у хворих із портальною гіпертензією виявлено знижений рівень ендогенного сірководню порівняно із пацієнтами без цієї патології. При цьому існує пряма залежність між тяжкістю захворювання та рівнем сірководню в крові: чим більше виражена гіпертензія, тим більший дефіцит сірководню.
У патогенезі АГ ключовим фактором може виступати вазоконстрикція, у свою чергу, сірководень здатен чинити вазорелаксуючу дію, що запобігає розвитку захворювання. Механізм такої дії сірководню полягає у його взаємодії із ка-лієвими каналами, які знаходяться в мембранах м’язових клітин. Шляхом відкриття цих каналів і відбувається розслаблення гладенької мускулатури та розширення судин. Окрім цього, вазодилатуча дія сірководню є також результатом активації NO-синтетази, що провокує вивільнення оксиду азоту [8].
В експерименті на щурах було виявлено, що стимуляція синтезу ендогенного сірководню активізує метаболічні процеси та посилює здатність міокарда справлятися з ішемічно-реперфузійним навантаженням [9].
Під час реперфузії одним з факторів, що сприяють ушкодженню міокарда, є підвищення кількості активних форм кисню, що провокує розвиток оксидативного стресу. Водночас порушується тканинне дихання та синтез АТФ мітохондріями, що призводить до погіршення скоротливої функції серця. Саме тому антиоксидантні властивості H2S мають велике клінічне значення. Зокрема, відбувається стимуляція сірководнем власної антиоксидантної системи кардіоміоцитів, яка може забезпечити повноцінне відновлення скоротливої функції серця.
Зофеноприл — особливий інгібітор АПФ з антиішемічними властивостями
Отже, сірководень — одна з важливих молекул, яка виробляється ендогенним шляхом та має низку ефектів, які можна широко застосовувати в лікарській практиці, зокрема:
— судинорозширювальний ефект;
— антиоксидантний вплив;
— антиішемічну дію;
— цитопротекторні властивості;
— кардіо- та нейропротективний ефект.
Усі наведені властивості H2S можуть успішно реалізовуватися при призначенні лікарських засобів, що здатні підвищувати біодоступність цієї важливої сигнальної молекули. Одним з таких препаратів є зофеноприл — сульфгідрильний інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). У структурі зофеноприлу наявні дві сульфгідрильні групи, одна з яких утворює тіоефірний зв’язок з бензольним залишком, а інша міцно пов’язана з фенольним залишком. Доведено, що представники групи інгібіторів АПФ, які містять SH-групу, мають здатність до посилення коронарного кровотоку завдяки зв’язку із синтезом та метаболізмом NO. У результаті цього посилюються та подовжуються такі ефекти NO: вазодилатуючий, антиатеросклеротичний, антиоксидантний, антипроліферативний, антиагрегаційний. Тобто відбувається зменшення проявів ендотеліальної дисфункції, яка є однією з основних ланок у патогенезі серцево-судинних захворювань. Окрім цього, наявність SH-групи гальмує розвиток оксидативного стресу, який супроводжує цю патологію.
При тривалій терапії зофеноприлом у пацієнтів з АГ та/або ішемічною хворобою серця зменшуються прояви ішемії завдяки здатності препарату забезпечувати такі ефекти:
— знижувати концентрацію ангіотензину ІІ;
— зменшувати АТ;
— знижувати загальний периферичний опір судин;
— запобігати реперфузійному ушкодженню міокарда;
— підвищувати рівень кінінів та парасимпатичний тонус;
— гальмувати активність внутрішньосерцевої ренін-ангіотензин-альдостеронової системи;
— посилювати коронарний кровообіг;
— стимулювати ангіогенез.
Зофеноприл представлений у нашій країні препаратом Зокардіс®, який випускається у вигляді таблеток у дозах 7,5 або 30 мг. При АГ лікування розпочинають з дози 15 мг 1 раз на добу, яку підвищують до такої, що забезпечує досягнення оптимального артеріального тиску. Зазвичай ефективна доза становить 30 мг на добу. Максимальна доза становить 60 мг на добу, яку можна прийняти за 1 раз або розділити на 2 прийоми. Також препарат є у вигляді фіксованої комбінації зофеноприлу (30 мг) та гідрохлортіазиду (12,5 мг) — Зокардіс Плюс®, звичайна ефективна доза якого становить 1 таблетку 1 раз на добу.
Таким чином, зофеноприл забезпечує якісне лікування артеріальної гіпертензії з додатковим антиішемічним ефектом, що значно розширює показання до застосування цього інгібітору АПФ. Крім того, зофеноприл має потужні антиоксидантні властивості: підвищує в ендотеліальних клітинах синтез оксиду азоту, пригнічує розвиток атеросклеротичного ушкодження судин, сповільнює експресію молекул клітинної адгезії. Ці характеристики можуть бути корисними для контролю гіпертрофії міокарда незалежно від гіпотензивного ефекту. Відмінність зофеноприлу від інших представників класу інгібіторів АПФ через наявність двох сульфгідрильних груп забезпечує додаткову антиішемічну та кардіопротекторну дію, що дозволяє розглядати зофеноприл як препарат вибору в терапії артеріальної гіпертензії за наявності супутньої ішемічної хвороби серця. Особливі клінічні переваги зофеноприл продемонстрував у пацієнтів під час та після гострого інфаркту міокарда [12].
Отримано/Received 07.01.2024
Рецензовано/Revised 03.02.2024
Прийнято до друку/Accepted 10.02.2024
Список литературы
1. Gadalla M.M., Snyder S.H. Hydrogen sulfide as a gasotransmitter. J. Neurochem. 2010 Apr. 113(1). 14-26. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06580.x. Epub 2010 Jan 12. Review.
2. Hermann A., Sitdikova G.F., Weiger T. Gasotransmitter fluchtige Ubertragerstoffe. Arzte Woche, Springer Medizine. 2010. 42. 10.
3. Yang G., Wu L., Jiang B., Yang W., Qi J., Cao K., et al. H2S as a physiologic vasorelaxant: hypertension in mice with deletion of cystathionine gamma-lyase. Science. 2008 Oct 24. 322(5901). 587-90. doi: 10.1126/science.1162667.
4. Du J., Yan H., Tang C. Endogenous H2S is involved in the development of spontaneous hypertension. Beijing Da Xue Xue Bao. 2003 Feb 18. 35(1). 102. Chinese.
5. Beltowski J., Wójcicka G., Marciniak A., Jamroz A. Oxidative stress, nitric oxide production, and renal sodium handling in leptin-induced hypertension. Life Sci. 2004 Apr 30. 74(24). 2987-3000.
6. Geng B., Yan H., Zhong G.Z., Zhang C.Y., Chen X.B., Jiang H.F., et al. Hydrogen sul de: A novel cardiovascular functional regulatory gas factor. Beijing Da Xue Xue Bao. 2004. 36. 106.
7. Geng B., Yang J., Qi Y., Zhao J., Pang Y., Du J., et al. H2S generated by heart in rat and its effects on cardiac functions. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. 313. 362-368.
8. Xiang Zhou, Liangping Zhao, Jinning Mao, Jian Huang, Jianchang Chen. Antioxidant Effects of Hydrogen Sulfide on Left Ventricular Remodeling in Smoking Rats Are Mediated via PI3K/Akt-Dependent Activation of Nrf2. Toxicol. Sci. 2015. 144 (1). 197-203. DOI: https://doi.org/10.1093/toxsci/kfu272 December 2014.
9. Сагач В.Ф., Шиманська Т.В., Гошовська Ю.В. Вплив стимуляції та блокади синтезу ендогенного сірководню на функцію серця в умовах ішемії-реперфузії. Фізіол. журн. 2013. Т. 59. № 4.
10. Leva C., Mariscalco G., Ferrarese S., et al. The role of zofenopril in myocardial protection during cardioplegia arrest: an isolated rat heart model. J. Card. Surg. 2006. 21(1). 44-49.
11. Zhu C., Liu Q., et al. Hydrogen sulfide: A new therapeutic target in vascular diseases. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022 Aug 10. 13. 934231.
12. Borghi C., Ambrosioni E.; Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am. Heart J. 2007 Mar. 153(3). 445.e7-14.