Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

«Practical Oncology» Том 4, №3, 2021

Back to issue

Сучасні методи діагностики та лікування онкологічних захворювань (за матеріалами фахової школи «UkraineOncoGlobal — 2021. Session 9»)

Authors: Тетяна Чистик

Categories: Oncology

Sections: Specialist manual

print version

29 жовтня 2021 року в режимі онлайн-трансляції відбулася фахова школа «UkraineOncoGlobal — 2021. Session 9», в рамках якої були розглянуті актуальні питання хіміопрофілактики доброякісної гіперплазії молочної залози для запобігання розвитку раку молочної залози (РМЗ), лікування раку нирки, BRCA-позитивного раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, застосування паліативної терапії. 
З доповіддю «Хіміопрофілактика раку молочної залози» виступив завідувач хірургічного відділення Київського міського онкологічного центру Анікусько Микола Федорович.
Рак молочної залози — найбільш поширений вид раку у світі і друга за значущістю причина смертності від нього. В останні кілька років у клінічну практику активно вводиться скринінг РМЗ, що забезпечує більш раннє виявлення захворювання, але, на жаль, не запобігає його розвитку.
Згідно з даними, опублікованими Американським товариством вивчення раку у 2019–2020 рр., ймовірність захворіти на інвазивну карциному молочної залози збільшується з віком. Пік захворюваності на РМЗ припадає на вік 55–65 років та становить від 3,5 до 4,1 %. Протягом усього життя ризик захворіти на рак молочної залози дорівнює 12,8 %, тобто захворює 1 з 8 жінок.
За результатами епідеміологічного дослідження I. Christopher et al. (2020), до 2030 року захворюваність на рак молочної залози в Європі буде збільшуватися на 0,5 % щорічно, в Україні цей показник становитиме 2–4 % щороку.
У зв’язку з цими даними виникає безліч питань: кому буде запропонована стратегія зниження ризику РМЗ? Хто з пацієнтів отримає найбільшу вигоду від подібної ініціативи? Чи буде превенція РМЗ виправдана?
Відомо, що первинна профілактика — це профілактика, спрямована на зниження захворюваності на рак. Вона здійснюється в масштабах держави і являє собою систему заходів щодо запобігання виникненню і впливу факторів ризику розвитку РМЗ. Синонімом терміна «первинна профілактика» є «превентивна онкологія», що дозволяє модифікувати фактори ризику, провести лікування доброякісних новоутворень і дисгормональних змін у тканині молочної залози.
Коли ми враховуємо всі три фактори, то йдеться вже не про ведення пацієнток, а про менеджмент РМЗ. Менеджмент пацієнток з патологією молочної залози — це знання факторів ризику, анатомічних та/або функціональних відхилень, зміна яких може зменшити частоту виникнення РМЗ, а також застосування з цією метою різних підходів — поведінкових, медикаментозних і хірургічних.
З метою визначення кандидатів для зниження РМЗ проводять оцінку ризиків, а також аналіз переваги первинної профілактики над потенційною шкодою. Для цього необхідні ретельний збір анамнезу, уточнення супутньої патології, генетичне тестування та застосування математичних моделей. До існуючих моделей відносять інструмент оцінки ризику раку молочної залози (Breast Cancer Risk Assessment Tool), калькулятор ризиків консорціуму з нагляду за раком молочної залози (Breast Cancer Surveillance Consortium Risk Calculator), інструмент оцінки ризику міжнародного дослідження раку молочної залози (International Breast Cancer Intervention Study Risk Assessment Tool, Tyrer-Cuzick model), що дозволяє оцінити популяційний та індивідуальний ризик РМЗ.
На думку Американської асоціації з запобігань злоякісним новоутворенням, перевага засобів зниження ризику зазвичай переважає ризики в жінок з передбачуваним 5-річним РМЗ більше 3 %. При ризику РМЗ менше 3 % необхідно продовжувати періодичне спостереження та консультування (Owens D.K. et al., 2019).
До профілактичних заходів, рекомендованих ВООЗ, відносяться відмова від куріння, достатня фізична активність, дієта з обмеженням жирів, санація хронічних вогнищ інфекції, вакцинація й обмеження сонячної інсоляції, що призводить до зниження ризику всіх онкологічних захворювань на 43 %.
У дослідженні D.W. Visscher et al. (2015) у 13 485 жінок були проаналізовані результати біопсії, проведеної у зв’язку з клінічними або мамографічними знахідками доброякісної гіперплазії молочної залози в період з 1967 по 2001 рік. Проводився аналіз гістологічних препаратів та їх кореляції з розвитком РМЗ на основі даних канцер-реєстру. Медіана спостереження становила 15,8 року.
Результати аналізу показали, що за цей період часу у 1273 жінок розвинувся рак молочної залози. При цьому 81 % пацієнток мали інвазивний РМЗ: 61 % — протоковий, 13 % — часточково-протоковий і 14 % — часточковий. Після аналізу гістохімічного стану тканини було виявлено, що 91 % новоутворень виникли на тлі атипової гіперплазії, 80 % — на тлі гіперплазії без атипії, 85 % — на тлі непроліферативної доброякісної гіперплазії молочної залози. Таким чином, гіперплазія з атипією і без неї є анатомічним індикатором ризику РМЗ.
Водночас індикатори ризику в обох молочних залозах не розглядаються як захворювання, що обов’язково передує РМЗ, проте вони збільшують ризик його виникнення.
У 1985 році на консенсусній конференції Американської асоціації раку була прийнята класифікація відносного ризику РМЗ на підставі гістологічних досліджень молочної залози. Згідно з цією класифікацією виділяють:
1) захворювання, що не збільшують ризик (непроліферативні захворювання);
2) захворювання, які дещо збільшують ризик (1–2 рази);
3) захворювання із середнім збільшенням ризику (4–5 разів);
4) захворювання високого ризику (8–10 разів).
До захворювань, що не збільшують ризик РМЗ (непроліферативні захворювання), відносяться такі патології, як аденоз, апокрінові зміни, ектазія протоків, легка епітеліальна гіперплазія звичайного типу. До захворювань, які дещо збільшують ризик (1–2 рази), — гіперплазія звичайного типу, середня або виражена, папілома, склерозуючий аденоз. Середнє збільшення ризику РМЗ (4–5 разів) викликають атипова гіперплазія або пограничні захворювання, атипова протокова гіперплазія (АПГ), атипова часточкова гіперплазія (АЧГ). Високий ризик РМЗ (8–10 разів) виникає при часточковій карциномі in situ в обох молочних залозах, а також при односторонній протоковій карциномі in situ.
Атипова гіперплазія — прекурсор майбутнього РМЗ, що становить 10 % усіх біопсій. При атиповій гіперплазії кумулятивна захворюваність на РМЗ становить 30 % при 25-річному спостереженні. Атипова протокова гіперплазія має свої гістологічні прояви: вона локалізується в межах термінальних протоків часточкових компонентів і являє собою проліферацію монотонних клітин в архітектурних комплексах, включаючи вторинні протоки, а також утворює мікропапілярні утвори. При атиповій часточковій гіперплазії гістологічно виявляються розширені ацинуси, заповнені монотонними полігональними клітинами, із втратою ацинарної протоки.
Відносний ризик розвитку РМЗ при АПГ і АЧГ є досить високим і дорівнює 4; абсолютний ризик становить близько 1–2 % на рік і 20–25 % протягом життя. Для передбачення ризику РМЗ при виявленні атипової гіперплазії, як протокової, так і часточкової, використовують моделі, проте вони є не завжди точними. При атиповій протоковій гіперплазії ризик РМЗ залежить від кількості фокусів. Її виявлення передбачає інтенсивний скринінг із застосуванням магнітно-резонансної томографії (МРТ) і призначення хіміопрофілактики селективними модуляторами естрогенових рецепторів (СМЕР) або блокаторами ароматази.
Слід зазначити, що АЧГ і АПГ зустрічаються однаково часто і мають однаковий ризик розвитку раку молочної залози. За даними 3 досліджень — Nashville Cohort (1985), Nurses’ Health Study (1992), Mayo Clinic (2005), відносний ризик розвитку РМЗ становив 4,4; 3,7 і 4,2 відповідно, за даними дослідження Mayo Clinic (2014) — 4,3. Кумулятивний ризик РМЗ з атиповою гіперплазією збільшувався згідно з динамічним спостереженням за пацієнтами. Протягом 25-річного періоду без профілактичного лікування ризик РМЗ становив 30 %, що дорівнює 1 % на рік.
У дослідженні Partner Healthcare Study (Coopey et al., 2012) був проведений аналіз 2938 жінок з АПГ, АЧГ, часточковою карциномою in situ та вираженою АПГ у період з 1987 по 2010 р. При 10-річному спостереженні ризик розвитку РМЗ становив 17 % для пацієнток з АПГ, 21 % — з АЧГ, 24 % — з часточковою карциномою in situ і 26 % — з вираженою АПГ, що становить збільшення ризику на 2 % щороку.
Слід зазначити, що модель прогнозу при атиповій гіперплазії повинна розглядатися індивідуально, враховуючи гістологічну характеристику, біомаркери ризику, генні сигнатури та мамографічну щільність. У дослідженні Mayo Study було встановлено, що чим раніше виникає атипова гіперплазія, тим вище ймовірність виникнення РМЗ: до 45 років — 5,5, у віці 45–55 років — 5,4, старше 55 років — 3,5. Також відносний ризик РМЗ залежить від кількості фокусів атипової гіперплазії: при 1 фокусі він становить 3,2, при 2 — 5,5, при 3 і більше — 7,6. При 25-річному спостереженні у пацієнток з 3 і більше фокусами ризик РМЗ збільшувався до 50 % (за Mayo Study).
Виявлення атипової гіперплазії, а також її ролі в розвитку РМЗ мало значний вплив на клінічну практику: з’явилась можливість передбачення ризику й оптимізації діагнозу, проведення скринінгу та призначення профілактичного лікування. Однак на сьогодні, незважаючи на те, що при виявленні 3 і більше фокусів ризик РМЗ можна порівняти з ризиком носіїв BRCA, його передбачення визнається небагатьма фахівцями, а жінки з атиповою гіперплазією досі не внесені в керівництво з ведення пацієнток з ризиком РМЗ.
Атипова гіперплазія та кількість її фокусів надають важливу інформацію для оптимізації діагнозу. Вона дозволяє стандартизувати гістологічні відповіді, реєструвати кількість фокусів атипової гіперплазії, використовувати імуногістохімічні та генні сигнатури.
При атиповій гіперплазії необхідно щорічне проведення МРТ-скринінгу, що обумовлено високим довічним ризиком РМЗ (20–25 %). Американська колегія хірургів рекомендує МРТ як доповнення до мамографії, Американська колегія радіологів ставить корисність МРТ під сумнів, NCCN рекомендує щорічне проведення МРТ для всіх жінок, які мають ризик РМЗ більше 20 %.
При виявленні атипової протокової гіперплазії необхідно проводити висічення місця пункції, оскільки ризик розвитку інвазивного раку в місці пункції без висічення становить 15 %. При атиповій часточковій гіперплазії висічення місця пункції не проводиться, однак рекомендуються мамографія та постійне спостереження. 
Хіміопрофілактичне лікування — неінвазивна опція зниження захворюваності на РМЗ для пацієнток високого ризику. Визначення високого ризику проводять на підставі збору сімейного анамнезу (один родич першої лінії з встановленим діагнозом РМЗ у віці до 50 років), виявлення опромінення грудної клітки у віці 10–30 років. Крім того, показанням до хіміопрофілактики є високий ризик за Gail Model: при 5-річному ризику — більше 1,7 % на рік (більше 20 % — довічний ризик); за Tyrer Cuzik Model: при 10-річному ризику РМЗ більше 5 % і високій щільності молочної залози.
Для хіміопрофілактичного лікування NCCN рекомендує в пременопаузі застосування СМЕР, до яких належать тамоксифен, тореміфен і ралоксифен, у постменопаузі — блокаторів ароматази, представниками яких є анастрозол та екземестан.
Важливим аспектом при призначенні хіміопрофілактики є спілкування з пацієнтами для прийняття ними необхідності проведення лікування, призначеного лікарем. Зазвичай прийняття є більшим серед жінок із високим розумінням ризику розвитку РМЗ. Безсумнівно, що в пацієнток наявний страх побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, таких як рак ендометрія, тромбози та менопаузальні симптоми. Тому слід визначити підвищений ризик їх виникнення та шляхи їх корекції. Також слід пояснити пацієнткам, що тамоксифен не є лікарським засобом від раку, але він допомагає знизити ризик його розвитку (Bober et al., 2011).
У 2003 році був проведений метааналіз, що включав всі дослідження з вивчення ефективності хіміопрофілактики тамоксифеном. Їх результати продемонстрували зниження захворюваності на РМЗ на 38 %, при ЕР+ РМЗ — на 48 %. Крім того, тамоксифен є єдиним препаратом із групи СМЕР, який може застосовуватися не тільки в пацієнток у пременопаузі, але й у хворих зі збереженою менструальною функцією.
Призначення тамоксифену в дозі 20 мг/день протягом 5 років забезпечує зниження ризику інвазивного РМЗ на 49 %, у пацієнток з АПГ — на 86 %, у носіїв BRCA — на 49 %. Застосування екзаместану 25 мг/день при 3-річному спостереженні знижує ризик інвазивного раку молочної залози на 65 %, анастрозолу 1 мг/день — на 53 %.
У 2018 році італійськими вченими під керівництвом А. De Сenci було проведене велике дослідження на базі 14 центрів за участю 500 пацієнток з інтраепітеліальною гіперплазією молочної залози віком до 75 років. Пацієнткам призначався тамоксифен в дозі 5 мг/день або плацебо протягом 3 років з подальшим 2-річним наглядом. Результати дослідження були опубліковані в 2020 році в журналі «Clinical oncology».
Під час дослідження було встановлено, що застосування тамоксифену 5 мг у пацієнток з інтраепітеліальною неоплазією знижувало ризик розвитку РМЗ на 52 % протягом 5 років, що значно перевершувало групу плацебо. При цьому кількість побічних ефектів була в 2,5 раза меншою у групі тамоксифену, ніж у групі плацебо. Це дозволило авторам дослідження дійти висновку, що тамоксифен у низьких дозах може бути ефективною хіміопрофілактичною стратегією з доброю переносимістю в цій популяції пацієнток.
Раніше керівник італійської групи А. De Сenci та його колеги показали, що доза тамоксифену всього 1 мг/день не поступається дозі 20 мг у зниженні маркера проліферації Кі-67, хоча вона і є менш ефективною щодо модуляції біомаркерів сироватки.
У роботі V.G. Kaklamani et al. (2019) проводилось порівняння застосування тамоксифену 5 мг з даними досліджень NSABP P-1 і NSABP В-24, в яких препарат застосовувався в дозі 20 мг. Було встановлено, що дози тамоксифену 5 мг і 20 мг мають порівнянний ефект у зниженні ризику розвитку РМЗ, при цьому препарат у дозі 5 мг значно знижував кількість небажаних побічних ефектів.
V.G. Kaklamani зазначила: «З огляду на ці дані, я б, безумовно, використала більш низькі дози тамоксифену, особливо в пацієнтів з атиповою протоковою гіперплазією та лобулярною карциномою in situ». Також вона підкреслила, що ліки «не працюють, якщо їх не приймають пацієнти, і якщо ми зможемо знайти способи змусити пацієнтів робити це, наприклад, давати більш низькі дози, які краще переносяться, — тоді пацієнти виграють».
John Cole з Нового Орлеана повідомив: «Ця інформація свідчить, що я, можливо, зможу скоротити дозу для пацієнтів, які не переносять тамоксифен. Це допоможе мені скоротити їх дозу, а не припинити терапію».
У багатоцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні ТАМ 01 фази ІІІ вивчалась ефективність хіміопрофілактики 5 мг тамоксифену порівняно з плацебо. У ньому взяли участь 500 жінок після операції з приводу гормонально чутливої інтраепітеліальної неоплазії молочної залози або неоплазії молочної залози з невідомою гормональною чутливістю, включаючи атипову протокову гіперплазію та часточкову або протокову карциному in situ. Основною кінцевою точкою була частота інвазивного раку молочної залози або протокової карциноми in situ.
Після середнього періоду спостереження 5,1 року було виявлено 14 неопластичних подій при прийомі тамоксифену (5,5 %) і 28 — при прийомі плацебо (11,6 %). У групі тамоксифену 5 мг були виявлені 3 пацієнтки (1,2 %), які мали контралатеральне ураження молочної залози, у групі плацебо їх кількість становила 12 (4,8 %).
При застосуванні тамоксифену було зареєстровано 12 серйозних небажаних явищ, у тому числі один випадок тромбозу глибоких вен і один — раку ендометрія I стадії, при застосуванні плацебо — 16, у тому числі один випадок тромбоемболії легеневої артерії.
Автори зробили висновок, що призначення тамоксифену в дозі 5 мг/день протягом 3 років може вдвічі зменшити рецидив інтраепітеліальної неоплазії молочної залози з обмеженою токсичністю, що забезпечує новий варіант лікування при даній патології.
Крім тамоксифену, були синтезовані інші препарати, що відносяться до групи СМЕР: тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, тріоксифен, ідоксифен, лазоксифен, базедоксифен/зиндоксифен. 
Однак, на думку експертів, серед усієї спадщини тамоксифену препаратом вибору за всіма параметрами є тореміфен (Фарестон®, «Orion Corporation», Фінляндія). Він є похідним тамоксифену, в молекулу якого внесений атом хлору, який визначив більш високий профіль безпеки і кращу переносимість лікування.
У тореміфену є важливий метаболіт, що має унікальний гліколевий бічний ланцюг, — оспеміфен (Namba R. et аl., 2005). Оспеміфен має низку позитивних ефектів: знижує рівень холестерину, нарощує кісткову тканину, блокує збільшення естроген-стимульованої матки, знижує гепатотоксичність, має значну протипухлинну активність, блокує зростання передпухлинної патології на мишачій моделі DCIS.
Висновки:
— хіміопрофілактика є ефективним засобом для запобігання раку молочної залози;
— наявність інтраепітеліальної неоплазії є показанням для призначення хіміопрофілактики;
— низькі дози антиестрогенів так само ефективні, як і традиційні дози, але з меншою частотою побічних ефектів;
— Фарестон® 20 мг є медикаментозним рішенням для лікування і профілактики доброякісної гіперплазії молочної залози.
З доповіддю «Рак нирки: можливості сучасного медикаментозного лікування» виступив лікар-онкоуролог Пікуль Максим Валентинович (Національний інститут раку).
Рак нирки є поширеним онкологічним захворюванням, яке в структурі патології займає 13-те місце серед усіх злоякісних новоутворень. У 2008 році у світі було діагностовано близько 271 000 випадків раку нирки. Найбільш висока частота раку нирки відзначається в Європі, Північній Америці та Австралії, рідше він зустрічається в популяціях Індії, Японії, Африки та Китаю. 
Середній вік хворих на момент встановлення діагнозу раку нирки становить 64 роки. Факторами ризику є ожиріння, куріння, артеріальна гіпертензія, хронічний гемодіаліз, алкогольна залежність і генетична схильність. Співвідношення чоловіків і жінок становить 2 : 1. Серед усіх злоякісних новоутворень нирок приблизно 90 % становить нирково-клітинний рак (НКР). 
НКР — це гетерогенна група захворювань, що, згідно з гістологічними ознаками, поділяється на світлоклітинний (75 %), папілярний, тип 1 (10 %), папілярний, тип 2 (5 %), хромофобний (5 %) рак та онкоцитому (5 %). Гістологічний тип має важливе значення для прогнозу та вибору методу медикаментозного лікування (Linehan W.M., 2012).
Слід відзначити, що на сьогодні намітився значний прогрес у лікуванні раку нирки. Ще кілька років тому єдиним методом лікування занедбаного НКР була імунотерапія (ІТ), яку почали застосовувати з 1980 р. Спочатку це був інтерферон альфа (ІФН-альфа), потім — інтерлейкін-2. Однак, незважаючи на відносні успіхи ІТ, виживаність пацієнтів була невисокою — 9–12 місяців. Після запровадження у клініку таргетних препаратів, дія яких спрямована на фактор росту ендотелію судин (VEGF), сигнальний шлях мішені рапаміцину (mTOR), а також інгібіторів контрольних точок (check-point inhibitors) виживаність хворих зросла до 24 місяців, а іноді — до 5 років і більше.
На сьогодні пацієнти з поганим прогнозом НКР отримують схему «іпілімумаб + ніволумаб», що є ефективною в 50 % випадків, навіть у хворих із 4-ю стадією раку. Два роки тому була впроваджена схема «акситиніб + пембролізумаб» — комбінація таргетного препарату й інгібітора контрольних точок, що також показала свою ефективність у покращенні прогнозу в пацієнтів із НКР.
Низка клінічних досліджень демонструє ефективність комбінації таргетного препарату й інгібітора контрольних точок. Так, у клінічному дослідженні III фази CheckMate 214 при лікуванні комбінацією «ніволумаб + іпілімумаб» медіана загальної виживаності не була досягнута, а при застосуванні сунітинібу вона становила 32,9 міс. При цьому відмінностей у виживаності без прогресування (ВБП) не виявлено. Водночас у когорті хворих з експресією PD-L1 перевага зазначеної комбінації щодо сунітинібу була більш вираженою: медіана ВБП становила 22,8 проти 5,9 місяця.
Комбінація пембролізумабу (інгібітор PD-1) та акситинібу (антиангіогенний таргетний препарат, що блокує рецептори VEGF) була вивчена у клінічному дослідженні III фази KEYNOTE 426 порівняно з дією сунітинібу. Це єдине на сьогодні дослідження ІІІ фази в 1-й лінії терапії НКР, в якому спостерігалося вірогідне збільшення всіх показників ефективності, зокрема загальної виживаності, ВБП, і майже вдвічі частіший розвиток об’єктивної відповіді. Ці клінічні показники не залежали від експресії PD-L1 та групи прогнозу з IMDC.
Акситиніб застосовували також у комбінації з авелумабом, інгібітором PD-L1. Таке поєднання призводило до збільшення ВБП у хворих на НКР, але не збільшувало загальну виживаність порівняно з сунітинібом у клінічному дослідженні III фази JAVELIN Renal 101. 
Це знайшло відображення в рекомендаціях Європейської асоціації онкологів щодо призначення системної терапії. Перед призначенням системної терапії в пацієнтів із метастатичним НКР (мНКР) необхідно провести стратифікацію ризику захворювання, що сприяє точнішому визначенню прогнозу для пацієнтів із НКР. Визначають такі параметри, як індекс Карновського < 80 %, час від встановлення діагнозу до початку терапії < 1 року, рівень гемоглобіну, нижчий за нижню межу норми, рівень коригованого кальцію сироватки крові ≥ 10 мг/дл (2,4 ммоль/л) та абсолютне число нейтрофілів і тромбоцитів, що перевищує верхню межу норми. Відсутність у пацієнтів зазначених факторів свідчить про їх належність до групи низького ризику, наявність 1–2 факторів — до групи проміжного ризику, 3 і більше факторів — до групи високого ризику. 
Після стратифікації ризику призначають першу лінію терапії: для пацієнтів груп низького та високого ризику це імунотерапія та її поєднання з таргетною терапією. Таким чином, пембролізумаб з акситинібом актуальні для лікування пацієнтів усіх груп. При високому ризику рекомендується приєднання до них іпілімумабу з ніволумабом.
Суть комбінування VEGF-інгібіторів з інгібіторами контрольних точок полягає в його високій ефективності. Таргетний препарат пригнічує сигнальні шляхи рецепторів VEGFR, які беруть участь в ангіогенезі пухлини, та викликає в ній міграцію Т-лімфоцитів. Далі починає працювати інгібітор контрольних точок, який зв’язується з рецептором білка типу 1, пов’язаного з програмованою клітинною загибеллю (PD-1), та блокує його взаємодію з лігандами PD-L1 та PD-L2, відновлюючи протипухлинний імунітет.
Акситиніб — це пероральний потужний інгібітор рецепторів VEGFR типів 1, 2, 3, який пригнічує їх у пікомолярних концентраціях, що вказує на сильну та високоселективну активність щодо цих рецепторів (Hu-Lowe D.D. et al., 2008). Блокуючи рецептори VEGFR 1 і 2, він пригнічує ангіогенез, таким чином зупиняє зростання пухлини, блокуючи рецептори VEGFR 3, за рахунок гальмування лімфоангіогенезу запобігає поширенню пухлини.
Акситиніб зменшує кількість кровоносних судин у пухлині протягом 7 днів. При відміні препарату ріст судин відновлюється (Mancuso M.R. et al., 2006). В експериментальному дослідженні на тваринній моделі було виявлено, що акситиніб створює міцні зв’язки між ендотеліальними клітинами й оточуючими перицитами і тим самим ефективно блокує проростання судин у пухлину. Крім того, він зменшує об’єм пухлини, що підтверджувалося магнітно-резонансною томографією.
У рандомізованому дослідженні AXIS порівнювалась ефективність акситинібу (5 мг 2 рази на день) та сорафенібу (400 мг 2 рази на день) у пацієнтів з гістологічно підтвердженим мНКР (світлоклітинна форма) при прогресуванні захворювання на фоні першої лінії терапії (сунітиніб, бевацизумаб + ІФНα, темсиролімус, цитокіни). Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування, вторинною кінцевою точкою — загальна виживаність (ЗВ), частота загальної відповіді (ЧЗВ), тривалість відповіді, безпека та якість життя.
Оцінка пухлини проводилась на 6-й і 12-й тижні терапії, а потім кожні 8 тижнів. Оцінка безпеки включала: клінічну оцінку, лабораторні аналізи, життєві показники, EСOG-статус початково, на 2-му, 4-му тижні, потім кожні 4 тижні. Первинна кінцева точка — ВБП — визначалась як час від рандомізації до прогресування захворювання.
На тлі терапії акситинібом показник ВБП був вищим порівняно з сорафенібом — 6,8 проти 4,7 міс., при більш детальному аналізі після стратифікації пацієнтів практично в усіх підгрупах акситиніб також показав свою перевагу.
Згідно з даними дослідження за критеріями RESIST, часткова регресія спостерігалась у 19 і 9 %, стабілізація захворювання — у 49,9 і 54 %, прогресування — у 21,6 і 21 %, проміжна відповідь — у 6,1 та 11, 1 % випадків у групах акситинібу та сорафенібу відповідно. Таким чином, у дослідженні AXIS акситиніб показав перевагу над сорафенібом у другій лінії терапії пацієнтів з мНКР щодо медіани безрецидивної виживаності (6,8 проти 4,7 міс.) та частоти об’єктивної відповіді (19 проти 9 %).
Автори дослідження дійшли висновку, що акситиніб призводить до статистично та клінічно значущого збільшення ВБП порівняно з сорафенібом у пацієнтів з резистентним до терапії НКР. Ці дані підтверджують гіпотезу, що більш потужний вплив на рецептор VEGF пов’язаний із кращою клінічною ефективністю при мНКР. 
Артеріальна гіпертензія, нудота, дисфонія, гіпотиреоз зустрічались частіше у групі акситинібу, тоді як долонно-підошовний синдром, висип та алопеція — у групі сорафенібу. Через небажані явища тільки 4 % пацієнтів припинили лікування акситинібом, у групі сорафенібу цей показник становив 8 %.
Згідно з результатами детального аналізу, висока частота реєстрації АГ, асоційована з застосуванням акситинібу, є вірогідним фактором прогнозу ефективності таргетної терапії. У групі пацієнтів із САТ ≥ 140 мм рт.ст. ЗВ становила 20,7 міс., із САТ < 140 мм рт.ст. — 15,7 міс. на 8-му тижні після рандомізації та 20,8 проти 14,8 міс. на 12-му тижні. Аналогічно при ДАТ ≥ 90 мм рт.ст. — 21,3 та 20,7 міс. на 8-му та 12-му тижні після рандомізації порівняно з 13,9 та 12,9 міс. при ДАТ < 90 мм рт.ст. у групі акситинібу та сорафенібу відповідно.
Таким чином, акситиніб є високоселективним інгібітором рецепторів VEGF типу 1, 2 та 3. У порівняльному дослідженні ІІІ фази акситиніб продемонстрував статистично значущі більш високі показники ВБП і ЧЗВ. Небажані явища при застосуванні акситинібу схожі з тими, що розвиваються при застосуванні інших інгібіторів тирозинкіназ. Артеріальна гіпертензія є предиктором підвищення загальної виживаності при терапії акситинібом. 
Доктор медичних наук, професор кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Пінський Леонід Леонідович виступив з доповіддю «Медикаментозні токсичні гепатити в онкологічній практиці (діагностика та лікування)».
Гепатопротекція в онкологічних хворих повинна проводитися на всіх етапах хіміотерапії. На попередньому етапі перед хіміотерапією проводиться верифікація хронічних вірусних гепатитів В і С (HBsAg, анти-HCV, антитіла), гемохроматозу (феритин), неалкогольного стеатогепатиту (StеatoTest, NASHTest), хронічного токсичного медикаментозного гепатиту (АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЛФ, протеїнограма), вираженості фіброзу (NASH-FibroTest) та гіпопротеїнемії. 
Специфічними маркерами вірусного гепатиту В є HBsAg, анти-HBcor IgM, анти-HBcor IgG, HBeAg, анти-HBe, анти-HBsAg, ПЛР кількісна HBV ДНК; вірусного гепатиту D — анти-HDV IgG, HDV РНК; вірусного гепатиту С — анти-HCV IgM, анти-HCV IgG, анти-HCV core/NS, ПЛР кількісна HCV РНК. 
За допомогою FibroTest діагностується фіброз печінки, у пацієнтів із надлишковою вагою з підозрою на стеатоз і жирову інфільтрацію печінки виконується SteаtoTest. NASHTest діагностує запалення при метаболічних порушеннях (неалкогольний стеатогепатит). Активність некрозапального процесу в печінці при хронічному гепатиті В і С оцінюється за допомогою АсtiTest, алкогольна хвороба печінки — AshTest.
Проведення гепатопротекції необхідне протягом усього лікування онкологічних хворих, що обумовлено токсичним впливом хіміотерапії, антибіотикотерапії й антифунгінальних препаратів. Так, протигрибкові препарати пригнічують активність цитохрому Р та Р-глікопротеїну, що призводить до збільшення концентрації хіміопрепаратів. Це вимагає постійного моніторингу цитолітичного та холестатичного синдромів (АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЛФ) та верифікації білково-синтетичної функції печінки (запальний білок, альбумін, глобуліни).
Після проведення хіміотерапії можливий розвиток медикаментозного токсичного гепатиту, який супроводжується значним цитолітичним і холестатичним синдромом (АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЛФ, протеїнограма) та фіброзом печінки (FibroTest), що також обумовлює необхідність застосування гепатопротекторної терапії.
Завдання хіміотерапії — постійно підтримувати концентрацію лікарського засобу (ЛЗ) в фармакотерапевтичному діапазоні в сироватці хворого. Нижньою межею фармакотерапевтичного діапазону є концентрація ЛЗ, коли препарат забезпечує 50 % від максимального фармакодинамічного ефекту, верхньою — концентрація ЛЗ, коли в пацієнта з’являються перші симптоми побічної дії препарату, зокрема гепатотоксичності.
На концентрацію ЛЗ впливають такі фактори, як фармакокінетичний антагонізм — хімічна взаємодія парентеральних препаратів з алюмінієм, полівінілхлоридом, на етапі всмоктування — з антацидами, ІПП, а також збільшення концентрації ЛЗ при одночасному прийомі жирної їжі. Можливо збільшення вмісту вільної фракції ЛЗ при гіпопротеїнемії, гіпоальбумінемії, призначенні ЛЗ, які виштовхують препарати зі зв’язку з білками крові (бісептол). Крім того, на концентрацію ЛЗ справляє вплив повільна біотрансформація лікарського засобу при коморбідній патології печінки та призначенні інгібіторів CYP і Р-глікопротеїну; зменшення інтенсивності печінкового та ренального кліренсу.
Акситиніб є потужним і селективним інгібітором тирозинкінази, в тому числі рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGFR-1, VEGFR-2 і VEGFR-3). Прийом акситинібу по 5 мг 2 рази на добу призводить до приблизно 1,5-кратного кумулювання препарату порівняно з його одноразовим прийомом. 
Прийом акситинібу одночасно з їжею з помірним умістом жирів знижує значення експозиції на 10 %, з висококалорійною їжею — на 190 % порівняно з прийомом натще. Він підвищує рівень АлАТ та АсАТ у сироватці крові в 25 % пацієнтів, що вимагає періодичного проведення моніторингу печінкових проб під час терапії акситинібом.
Акситиніб метаболізується в печінці за участю ферментів CYP3А4/5, CYP1А2, CYP2С19 і UGT1A1. Тому слід уникати одночасного застосування акситинібу з інгібіторами (кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, еритроміцин, індинавір, ритонавір) та індукторами ізоферментів CYP3А4/5 (рифампіцин, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифабутин, фенобарбітал, препарати звіробою). При цьому під час терапії слід моніторувати симптоми серцево-судинної недостатності, артеріальної гіпертензії, коагулопатії, перфорації шлунково-кишкового тракту, протеїнурії.
Еверолімус є селективним інгібітором mTOR-основної серин-треонінкінази. Цей препарат слід приймати всередину 1 раз на добу в один і той же час кожного дня незалежно від їжі. 
Будучи субстратом CYP3А4 і Рgp, еверолімус викликає такі побічні реакції, як неінфекційний пневмоніт, стоматит, гіперглікемія, дисліпідемія, гепатотоксичний ефект. Найбільш частими небажаними реакціями 3–4-го ступеня (частота ≥1 %) є інфекції, стоматит, нейтропенія, аменорея, цукровий діабет, пневмоніт, підвищення рівня АлАТ і АсАТ.
Еверолімус є імуносупресором, і терапія пацієнтів з раком пов’язана з епізодами реактивації гепатиту В, що можуть бути тяжкими і навіть смертельними. Має місце обернена сероконверсія — розвиток HBsAg у людини з попередньо наявними антитілами до гепатиту В, або анти-HBs, або анти-HBc. 
При лікуванні хронічного гепатиту В тенофовір не має проблем сумісності з еверолімусом, тоді як терапія хронічного гепатиту С софосбувіром і велпатасвіром підвищує концентрацію еверолімусу, що потребує лікарського моніторингу препарату.
Урсодезоксихолева кислота є індуктором CYP3А4 і може впливати на абсорбцію ліпофільного препарату еверолімус завдяки своєму впливу на секрецію жовчних кислот, що може призвести до суттєвого зниження концентрації препарату у плазмі крові.
Іматиніб є інгібітором протеїну, який пригнічує тирозинкіназу. Він показаний для лікування гострого лімфобластного лейкозу, системного мастоцитозу, для ад’ювантної терапії. Терапія іматинібом пов’язана з трьома формами гострого ураження печінки: тимчасовим і зазвичай безсимптомним підвищенням рівня сироваткових ферментів під час лікування, клінічно вираженим гострим гепатитом і реактивацією хронічного гепатиту В.
Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, пацієнтам з незначними порушеннями її функції слід призначати мінімальну рекомендовану дозу — 400 мг/добу. При підвищенні рівня білірубіну вище за верхню межу норми в 3 рази або підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж в 5 разів застосування іматинібу слід відмінити. 
Лікування хронічного гепатиту В після його реактивації тенофовіром не має проблем сумісності з іматинібом. Він метаболізується CYP3А4 і транспортується BCRP, і тому при лікуванні хронічного гепатиту С його концентрація може збільшуватися через інгібування BCRP велпатасвіром.
Сунітиніб пригнічує велику кількість рецепторів тирозинкінази, що беруть участь у процесах росту пухлин, неоангіогенезі та метастатичному прогресуванні пухлини. При його призначенні нерідко спостерігається підвищення рівня амінотрансфераз у сироватці крові. Сунітиніб спричиняє гіперамоніємію й енцефалопатію в пацієнтів, які отримували звичайні або навіть низькі пероральні дози, із сплутаністю й дратівливістю, з мінімальним підвищенням сироваткових ферментів і білірубіну та помітним підвищенням (в 4–10 разів вище за норму) сироваткового аміаку.
Слід уникати одночасного застосування сунітинібу з таким потужним інгібітором CYP3А4, як кетоконазол. Якщо призначення такої комбінації є необхідним, пацієнтам може знадобитися зниження дози сунітинібу (до мінімального рівня 37,5 мг/добу) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату. Крім того, слід уникати одночасного застосування сунітинібу та потужного індуктора ферменту CYP3А4 рифампіцину, що може знизити концентрацію сунітинібу.
Блеоміцин є субстратом Р-глікопротеїну, а також ізоферменту CYP3А4. Він показаний для лікування раку шкіри, злоякісних пухлин голови та шиї, раку стравоходу, щитоподібної залози, легень, для паліативної внутрішньоплевральної терапії злоякісного плеврального випоту. Попереднє або супутнє опромінення грудної клітки може підвищувати ризик легеневої токсичності блеоміцину. Ускладненнями з боку травного тракту є нудота, блювання, втрата апетиту, діарея, стоматит, гепатотоксична дія та гепатоцелюлярні ушкодження.
Вінбластин є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну й ізоферменту CYP3А4. Він призначається при лімфогранулематозі, неходжкінській лімфомі, хоріокарциномі, нейробластомі, злоякісних пухлинах голови та шиї. Ускладненнями з боку ШКТ є анорексія, нудота, блювання, запори, діарея, біль у черевній порожнині, паралітична непрохідність кишечника, стоматит, фарингіт, геморагічний ентероколіт, виразки та кровотечі ШКТ. Вінбластин з обережністю застосовують при гіпербілірубінемії, механічній жовтяниці, при попередній променевій терапії гепатобіліарної зони та ділянки спинного мозку, печінковій недостатності. У процесі лікування потрібен контроль активності трансаміназ, ЛДГ, білірубіну.
Вінкристин показний для лікування гострих лейкозів, лімфогранулематозу, неходжкінської лімфоми, ретикулосаркоми, лімфосаркоми, рабдоміосаркоми, нейробластоми. Побічними діями препарату є запори, спазми кишечника, зменшення маси тіла, анорексія, нудота, блювання, афтозний стоматит, діарея, паралітичний ілеус.
В осіб із захворюваннями печінки завдяки зменшенню екскреції жовчі слід очікувати посилення побічної дії вінкристину. При рівні прямого білірубіну у плазмі крові більше за 51 мкмоль/л рекомендується знижувати дозу вінкристину на 50 %.
Дактиноміцин є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну й ізоферменту CYP3А4. Показаннями для його призначення є пухлина Вільмса, рабдоміосаркома, саркома Юнга, трофобластичні та солідні пухлини. До побічних дій при призначенні дактиноміцину відносяться анорексія, нудота, блювання, болі в животі, діарея, виразки ШКТ, печінкова недостатність, токсичне ураження печінки, включаючи асцит, гепатомегалію, гепатит, порушення біохімічних показників. 
Дактиноміцин може посилити кардіотоксичну дію доксорубіцину, послаблюючи ефект вітаміну К. При одночасному застосуванні дактиноміцину та променевої терапії посилюється дія токсичних речовин в органах ШКТ та кровотворення.
Доксорубіцин. Показаннями для його призначення є саркома м’яких тканин, остеогенна саркома, хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, гострий лімфобластний лейкоз. Доксорубіцин екскретується з жовчі, тому при порушенні функцій печінки або печінковій недостатності токсичні ефекти посилюються.
Доксорубіцин може потенціювати токсичні ефекти, спричинені променевою терапією або протипухлинними препаратами. Для запобігання резистентності пухлинних клітин до доксорубіцину додають верапаміл, який може індукувати тяжкий токсичний ефект.
Іринотекан призначається при місцево-поширеному або метастатичному колоректальному раку у складі монотерапії або комбінованої терапії. При використанні іринотекану спостерігається підвищення активності сироваткових трансаміназ, ЛФ, концентрації білірубіну, сироваткового креатиніну. При підвищенні концентрації білірубіну більше ніж у 1,5 раза у зв’язку з підвищеним ризиком вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази терапію іринотеканом необхідно припинити.
Іфосфамід використовується при злоякісних пухлинах яєчок, раку яєчника, шийки матки, молочної залози, легень, саркомі м’яких тканин Юнга, раку підшлункової залози. Частими ускладненнями при призначенні іфосфаміду є підвищення активності ферментів печінки (АлАТ, АсАТ, ЛФ, ЛДГ, ГГТП), концентрації білірубіну, жовтяниця. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов’язане зі зменшенням руйнування іфосфаміду, що може підвищувати ефективність терапії. Одночасне застосування іфосфаміду та інгібіторів ізоферменту CYP3А4, таких як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, може сприяти збільшенню концентрації метаболітів з їх нейротоксичним і нефротоксичним ефектом.
Тамоксифен. Показаннями для призначення тамоксифену є рак молочної залози, нирок, яєчників, меланома та ін. При цьому можуть розвиватися такі ускладнення, як збільшення активності печінкових трансаміназ, жирова дистрофія печінки, холестаз, гепатит, жовтяниця, цироз печінки та печінкова недостатність.
При одночасному застосуванні тамоксифену з антикоагулянтами підвищується ризик посилення антикоагулянтного ефекту, з цитостатиками — ризик тромбоутворення, з алопуринолом — гепатотоксичний ефект, з тегафуром — ризик цирозу печінки.
Тамоксифен є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну, CYP2Д6, а також субстратом ізоферменту CYP3А4.
Циклофосфамід показаний для лікування гострих і хронічних лімфо- та мієлолейкозів, лімфогранулематозу, раку яєчників, молочної залози, страховоду, сечового міхура. При його застосуванні можуть виникати ускладнення з боку ШКТ — блювання, діарея, болі у шлунку, токсичний гепатит.
На тлі терапії циклофосфамідом необхідний контроль активності печінкових трансаміназ, ЛДГ, білірубіну. При одночасному застосуванні циклофосфаміду з ловастатином підвищується ризик розвитку гострого некрозу скелетних м’язів і гострої ниркової недостатності.
Доцетаксел застосовується при раку молочної залози, недрібноклітинному раку легень, раку передміхурової залози, аденокарциномі шлунка, раку голови та шиї. При його прийомі більше 96 % доцетакселу зв’язується с білками плазми крові, що призводить до гіпопротеїнемії. У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки загальний кліренс доцетакселу на 27 % нижче від середнього показника.
При лікуванні доцетакселом відзначаються випадки тяжкого гострого некрозу печінки, що супроводжується підвищенням рівня сироваткової амінотрансферази та ранньою печінковою та поліорганною недостатністю з легкою жовтяницею. Доцетаксел у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами може бути пов’язаний з реактивацією гепатиту В, збільшенням ризику розвитку умовно-патогенних вірусних інфекцій, синдрому синусоїдної обструкції та сепсису.
Лікування хронічного вірусного гепатиту В тенофовіром можливе, тому що негативної взаємодії цього препарату з доцетакселом немає.
Паклітаксел — це протипухлинний препарат рослинного походження групи таксанів, який викликає необоротну полімеризацію білків мікротрубочок клітинної цитоплазми. Він призначається при недрібноклітинному раку легень, карциномі яєчника та молочної залози. Із побічних реакцій найчастіше зустрічаються виражена нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, артеріальна гіпотензія, аритмії, парестезії, підвищення активності АлАТ, АсАТ, ЛФ. 
Кетоконазол може пригнічувати метаболізм паклітакселу. Паклітаксел у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами може бути пов’язаний з реактивацією гепатиту В, розвитком умовно-патогенних вірусних інфекцій, синдрому синусоїдної обструкції або сепсису.
Гемцитабін — це протипухлинний засіб групи антиметаболітів, структурний аналог піримідину. Підвищення рівня амінотрансферази в сироватці крові спостерігається у 90 % пацієнтів, які отримують циклічну терапію гемцитабіном. Більшість випадків відзначались прогресуючим холестазом і печінковою недостатністю, що розвиваються після декількох циклів терапії в пацієнтів із попередніми хронічними захворюваннями печінки (гепатит С, алкогольна хвороба печінки), або значними печінковими метастазами, або місцевою інвазією.
Метотрексат — антагоніст фолієвої кислоти, що інгібує відновлення фолієвої кислоти і ріст клітин тканини. Метотрексат викликає підвищення рівня амінотрансфераз у сироватці крові, тому тривала терапія була пов’язана з розвитком жирових захворювань печінки, фіброзу і цирозу. Спільне введення фолієвої кислоти зменшує частоту підвищення рівня сироваткового ферменту. Симптоми зазвичай відсутні до проявів цирозу, а печінкові проби, як правило, нормальні або мінімально і швидко минущі. Протипоказане застосовування препарату при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.
Низька доза, тривала терапія метотрексатом також пов’язані с випадками реактивації гепатиту В у пацієнтів з HBsAg, без HBsAg та з нормальним рівнем АлАТ, без виявлення або низького рівня ДНК HBV перед початком лікування метотрексатом.
Існує конкуренція за активні механізми ниркового транспорту при одночасному застосуванні тенофовіру та метотрексату. Оскільки метотрексат і тенофовір можуть викликати канальцеву токсичність, слід уникати використання тенофовіру ДФ при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичного лікарського засобу.
Метотрексат є субстратом білка стійкості до раку молочної залози, а його концентрації можуть збільшуватися через інгібування софосбувіром/велпатасвіром.
Цисплатин застосовується при метастатичних несеміномних пухлинах яєчка, поширеному раку яєчника, сечового міхура, плоскоклітинному раку голови та шиї, які рефрактерні до традиційних методів терапії. До побічних ефектів цисплатину належать: кумулятивна, залежна від дози ниркова недостатність та ототоксичність, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, нудота, блювання, периферичні нейропатії, гіпокальціємія, судоми. Препарат має хімічну взаємодію з алюмінієм та викликає гепатотоксичний ефект.
Призначення тенофовіру при хронічному гепатиті В слід уникати при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичного засобу. Якщо одночасне застосування тенофовіру ДФ та нефротоксичних препаратів є неминучим, функції нирок необхідно контролювати щодня.
Таким чином, в онкологічних хворих необхідно проведення гепатопротекції на попередньому етапі перед хіміотерапією, протягом лікування та після хіміотерапії. Це обумовлене високим ризиком розвитку істинного медикаментозного гепатиту, що індукується дозозалежно протягом декількох годин або днів, або ідіосинкразійного медикаментозного гепатиту — малопередбачуваного, який не залежить від дози, в невеликій кількості випадків розвивається протягом днів або тижнів. 
Похилий вік сприяє розвитку дозозалежних медикаментозних гепатитів із синдромом холестазу, молодий вік — появі симптомів ідіосинкразійного медикаментозного гепатиту автоімунної етіології. Неалкогольний стеатогепатіт — це захворювання, що супроводжується зниженням інтенсивності біотрансформації, а при наявності внутрішньопечінкового холестазу — і зменшенням кліренсу ЛЗ.
Метотрексат, що застосовується при лікуванні псоріазу, ревматоїдного артриту, системних захворювань сполучної тканини, може індукувати жировий гепатоз і прогресуючий фіброз печінки. Тамоксифен — антагоніст естрогенових рецепторів, асоційований із неалкогольним стеатогепатитом. Застосування хіміотерапевтичних засобів 5-фторурацилу й іринотекану індукує прогресування неалкогольного стеатогепатиту та фіброзу печінки.
Багато медикаментозних засобів асоційовані з медикаментозним автоімунним гепатитом, який становить близько 9 % від загального числа випадків автоімунного гепатиту. Причому автоімунне пошкодження печінки становить 9 % від усіх медикаментозних гепатитів. До індукторів медикаментозного автоімунного гепатиту слід віднести нітрофурани, мікоциклін, диклофенак, статини й антитіла до фактора некрозу пухлини.
До біохімічних маркері медикаментозних гепатитів відноситься підвищення активності АлАТ більш ніж у 5 разів, АсАТ — більш ніж у 2 рази в поєднанні з підвищенням активності ГГТП, а також підвищення активності АлАТ більш ніж у 3 рази з одночасним підвищенням концентрації загального білірубіну в 2 і більше разів. Поєднана висока активність АлАТ і ГГТП зазвичай свідчить про холестатичний варіант ЛГ і супроводжується високою активністю ЛФ. 
Для запобігання прогресуванню більшості захворювань печінки необхідна рання діагностика. Також важливо розуміння причин, чинників ризику, зміна способу життя пацієнта, призначення адекватної медикаментозної терапії. 
При лікарському гепатиті, викликаному парацетамолом, специфічним антидотом є N-ацетилцистеїн. Він може бути використаний разом з таблетованим преднізолоном при інших етіологічних агентах токсичного гепатиту. При ретроспективному аналізі встановлено, що при тяжкому ідіосинкразійному гепатиті, індукованому флупіртином, у 21 хворого внутрішньовенне використання 10 г N-ацетилцистеїну протягом 7 днів і преднізолону в дозі 1 мг/кг призводило до істотного поліпшення біохімічних показників сироватки крові на 14-ту добу лікування.
При призначенні хіміотерапії доцільні оцінка стану печінки, підбір препаратів з мінімальною гепатоксичністю, компенсація зниженої концентрації адеметіоніну. Протягом введення хіміопрепаратів застосування препарату гептрал вірогідно скорочує підвищення біохімічних маркерів цитолізу (АлАТ, АсАТ) і холестазу (ГГТП, ЛФ), що дозволяє дотримуватися схеми та курсу хіміотерапії, запобігає прогресуванню фібротичних змін у тканинах печінки онкологічних хворих.
Гептрал має подвійний фокус дії — на печінку і головний мозок. Він знижує рівень біохімічних маркерів при внутрішньопечіночному холестазі на 7-й день терапії та патологічну втому у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки.
Зниження кількості глутатіону в гепатоцитах у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки може бути наслідком зниження рівня адеметіоніну і здатне провокувати окислювальний стрес. Глутатіон виконує низку важливих функцій, включаючи нейтралізацію вільних кисневих радикалів, обмін тіосульфіду, зберігання і перенесення цистеїну, кон’югацію і нейтралізацію реактивних метаболітів при біотрансформації ксенобіотиків. Терапія адеметіоніном (гептрал) підвищує концентрацію глутатіону у тканинах печінки та ефективно поповнює виснажений пул глутатіону.
Ефективність препарату гептрал у терапії медикаментозно-індукованого ураження печінки була підтверджена в мультицентровому неінвазивному обсерваційному дослідженні (Перламутрова Ю., 2014). Результати дослідження продемонстрували, що вже на 14-й день лікування застосування гептралу значно знижує такі біохімічні показники, як загальний білірубін, АлАТ, АсАТ, лужна фосфатаза та ГГТП, а також зменшує клінічні симптоми внутрішньопечінкового холестазу: жовтяницю, свербіж, втому.
Аналіз 16 клінічних досліджень з різним дизайном за участю 3400 пацієнтів з різними захворюваннями печінки показав значне зменшення втоми вже на 7-й день терапії. Така ефективність гептралу обумовлена його швидким включенням у біохімічні реакції та метаболічні процеси в організмі. 
Гептрал випускається у двох формах — ін’єкційній та таблетованій. Ін’єкційна форма гептралу при внутрішньовенному введенні забезпечує 100% біодоступність у крові, при внутрішньом’язовому — 96%. Його надходження в печінку здійснюється через печінкову артерію. Таблетована форма гептралу всмоктується в тонкому кишечнику, надходження в печінку відбувається через воротну вену. Адеметіонін метаболізується і починає працювати вже при першому проходженні крізь печінку. 
При медикаментозному ураженні печінки рекомендоване застосування степ-терапії: 1–2 флакони гептралу по 500 мг на добу протягом двох тижнів з переходом на таблетовану форму — 2–3 таблетки по 500 мг на добу протягом 2 місяців.
При медикаментозній гепатотоксичності оригінальний адеметіонін (гептрал) здійснює корекцію гепатотоксичності: зменшує симптоми внутрішньопечінкового холестазу (жовтяницю, свербіж, підвищену втому) і нормалізує біохімічні показники (АлАТ, АсАТ, ГГТ, ЛФ, білірубін), тим самим значно покращуючи якість життя.
З доповіддю «Лікування BRCA-позитивного метастатичного раку молочної залози: обмежені можливості чи нові горизонти» виступив доцент кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Зотов Олексій Сергійович.
Одне з перших згадувань про спадковий рак молочної залози відноситься до 1886 року, коли Поль Брока у книзі «Лікування пухлин» детально описав родини з раком молочної залози в декількох поколіннях. Він припустив, що РМЗ у цих родинах був спадковим, що був наявним у латентному стані до старшого віку, а потім прогресував до маніфестної злоякісної пухлини.
J.E. Lane-Claypon — основоположниця епідеміології, першовідкривач використання когортних досліджень і досліджень типу «випадок — контроль», у 1926 році продемонструвала значно більшу смертність від РМЗ серед жінок, матері яких померли від цієї хвороби, порівняно з жінками, чиї матері померли з інших причин.
У 40-х роках минулого століття британський лікар, піонер застосування променевої терапії Sir David Waldron Smithers виявив спадкову схильність до РМЗ. 
M.-C. King для ідентифікації генетичного субстрату спадкового РМЗ застосувала метод популяційного математичного моделювання та еволюційної генетики. На початку 1980-х років епідеміологи програми SEER Національного інституту раку США інтерв’ювали 1579 пацієнток старше 55 років з раком молочної залози для встановлення сімейного анамнезу РМЗ та раку яєчників (РЯ).
M.-C. King та її колеги рекрутували 23 родини, що складалися із 329 осіб, із яких у 146 діагностували інвазивний РМЗ. Були відібрані родини, в яких відзначались випадки РМЗ у молодих осіб, висока частота білатерального ураження та підвищена частота раку грудної залози в чоловіків. Використовуючи зразки крові кожного члена родини, група M.-C. King генотипувала 173 різні маркери, кожен із яких був зіставлений з ймовірністю розвитку РМЗ у кожній із родин.
Після стратифікації родин за віком виникнення РМЗ дослідницька група M.-C. King ідентифікувала ділянку хромосоми 17q21, наявність якої зумовлювала схильність до раннього РМЗ з дуже високою ймовірністю, та запропонувала назву для нового, поки що не встановленого остаточного гена — BRCA1.
Існування гена схильності до РМЗ та можливість ідентифікувати його клонуванням викликало величезний інтерес у провідних лабораторіях, урядових колах, університетах та медичному бізнесі. Після опублікування результатів у жовтні 1990 року на конференції American Society of Human Genetics розпочалося змагання дослідницьких колективів за пріоритет ідентифікації та клонування гена.
Marc Henry Skolnick та його дослідницька група у лютому 1994 року локалізувала ген BRCA1 та секвенувала його, через рік група М. Страттона ідентифікувала ген BRCA2 13q12-q13.
Після визначення розташування та послідовності генів BRCA1 та BRCA2 компанія Myriad отримала низку патентів, які надали їй виняткове право протягом 20 років ізолювати гени BRCA1 та BRCA2 або будь-який ланцюг із 15 або більше нуклеотидів усередині них, а також виключне право на створення синтетичної комплементарної ДНК BRCA. Myriad стала єдиною компанією, яка могла проводити тест на BRCA 1/2 вартістю від 3000 до 4000 доларів, що забезпечило їй прибуток у 57 мільйонів доларів до червня 2013 року. Хоча технології, описані в патентах, є частиною процесу тестування Myriad BRCA1/2, важливо зазначити, що патенти Myriad не охоплювали жодних унікальних методів тестування.
Один із вчених, робота яких була припинена, доктор Harry Oster, подав до суду на визнання патентів Myriad недійсними, до нього приєдналися інші лікарі, пацієнти та громадські групи. Відразу після ухвали Верховного суду про визнання недійсними деяких патентів Myriad інші компанії почали пропонувати дешевше тестування BRCA1/2 — за ціною приблизно від 1000 до 2300 доларів за тест.
Слід відзначити, що BRCA1 та BRCA2 — людськи гени, що виробляють білки та беруть участь у репарації ДНК. При мутації будь-якого з цих генів вироблення ДНК може відбуватися неправильно, що може призвести до розвитку раку.
Мутації BRCA бувають спадковими (гермінальні) або соматичними. У значної частки осіб із позитивним статусом BRCA діагностується рак молочної залози в ранньому віці — приблизно на 20 років раніше, ніж у загальній популяції РМЗ. Його поширеність становить 2,7–6,1 %, метастатичного раку — 2,7–4,3 %.
Доведено, що у клітинах, яким не вистачає функціональних BRCA1 або BRCA2, гомологічна рекомбінація є дефіцитною і відновлення ДНК проходить через більш схильні до помилок шляхи. Це може призвести до розвитку раку молочної залози, простати, яєчників або підшлункової залози. Дефіцит протеїнів BRCA1 або BRCA2 виникає через гермінальну або соматичну мутацію, епігенетичну інгібіцію BRCA.
Механізми репарації ДНК здійснюються таким чином: ДНК зазнає пошкоджень, що викликають цілу низку уражень, включаючи одноланцюгові та дволанцюгові розриви. BRCA1/2-залежні механізми відповідають за репарацію дволанцюгових розривів, PARP1-залежні механізми беруть участь у репарації одноланцюгових розривів. PARP залучається до місць пошкодження ДНК і зв’язується з одноланцюговим розривом. Далі фермент PARP модифікується, продукуючи полі(АДФ-рибоза, PAR) ланцюги. Після відновлення ДНК комплекс PARP дисоціює.
Інігібування активності PARP і, як наслідок, процесу ексцизійної репарації основ за умов порушення процесу гомологічної рекомбінації (наприклад, при мутаціях BRCA1/2) призводить до апоптозу пухлинних клітин. Крім прямого блокування ферментативної активності PARP, PARP-інгібітори також захоплюють PARP-білки на ДНК («trap» PARP), внаслідок чого утворюється неактивний комплекс із пошкодженою ДНК, що додатково блокує процес репарації та реплікації ДНК. Таке поєднане пригнічення процесів репарації ДНК і загибель пухлинних клітин називається принципом синтетичної летальності.
В інтернаціональному відкритому рандомізованому дослідженні EMBRACA фази ІІІ порівнювалась ефективність PARP-інгібітора талазопарибу та хіміотерапії у лікуванні BRCA-раку молочної залози. У дослідженні взяла участь 431 пацієнтка із 16 країн та 145 сайтів з HER2 негативним місцево-поширеним або метастатичним РМЗ та гермінальною мутацією BRCA1 або BRCA2.
При дослідженні використовувались такі фактори стратифікації: кількість попередніх ліній хіміотерапії (ХТ) (0 або ≥ 1), TNBS або HR+, в анамнезі метастазування ЦНС або відсутність метастазів ЦНС. Всі пацієнтки були рандомізовані на дві групи у співвідношенні 2 : 1 — групу талазопарибу (n = 287) 1 мг перорально 1 раз на добу та групу хіміотерапії (n = 144), призначеної за вибором лікаря (ТВЛ): капацитабін, ерибулін, гемцитабін або віпорельбін.
Як первинна кінцева точка була визначена виживаність без прогресування (ВБП) на підставі оцінки ознак прогресування за критеріями RECIST 1.1 незалежними експертами. Як вторинні кінцеві точки були обрані загальна виживаність (ЗВ), частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), коефіцієнт клінічної користі. Обсерваційними точками була тривалість відповіді та результати, повідомлені пацієнтами.
Критерії виключення із дослідження: на останній біопсії позитивний рак молочної залози до рецептора епідермального фактора росту 2 (HER 2) людини, лептоменінгеальна хвороба, попереднє лікування інгібітором PARP, відомий ВІП-позитивний або активний вірус гепатиту С або гепатиту В.
Результати дослідження EMBRACA показали, що лікування талазопарибом статистично вірогідно продовжувало ВБП (за оцінкою BICR) порівняно з пацієнтами, які отримували ТВЛ. Медіана ВБП становила 8,6 міс. у групі терапії талазопарибом проти 5,6 міс. у групі хіміотерапії. 
У всіх клінічно значущих підгрупах середня ВБП була вищою у групі талазопарибу порівняно з ХТ, при цьому попереднє застосування платини призводило до лише 95% ДІ з верхньою межею, що перевищує 1,0. Існував знижений ризик прогресування при застосуванні талазопарибу проти ХТ для всіх підгруп.
Субаналіз за рецепторною експресію показав, що талазопариб покращив середню ВБП у підгрупах TNBC — 5,8 та 2,9 міс. відповідно, в підгрупі HR+ — 9,4 та 6,7 міс. відповідно.
У групах пацієнтів із попереднім застосуванням платини або без нього талазопариб продемонстрував чисельне поліпшення ВБП з ХТ РСТ, хоча статистична значущість була досягнута лише у групі без попереднього застосування платини — 8,8 та 5,8 міс. відповідно. 
Талазопариб також показав перевагу у ВБП у пацієнтів з метастазами в анамнезі. У групі талазопарибу медіана ВБП становила 5,7 міс., у групі ХТ — 1,6 міс. Окрім того, перевага талазопарибу порівняно з ХТ визначалась у пацієнток незалежно від лінії терапії: без попередньої ХТ — 9,8 і 8,7 міс., з 1 лінією ХТ — 8,1 і 4,6 міс., з ≥ 2 ліній ХТ — 5,8 і 4,2 міс.
При аналізі вторинних кінцевих точок було виявлено, що частота об’єктивної відповіді для талазопарибу становила 50,2 %, для ХТ — 18,4 %, середня тривалість відповіді (обсерваційна кінцева точка) — 6,5 та 3,9 міс. відповідно, що також підтверджуєте перевагу талазопарибу. Загальна виживаність пацієнтів у групі талазопарибу становила 19,3 місяця і перевершувала таку у групі ХТ.
Серед побічних ефектів при призначенні талазопарибу найбільш часто виявлялись реакції з боку кровоносної системи (анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія), алопеція і втомлюваність.
Статистично значуще поліпшення оціненої загальної зміни показників якості життя порівняно з вихідним показником спостерігалось у тих пацієнтів, які отримували талазопариб (+2,1), тоді як у пацієнтів, які отримували ХТ РСТ, спостерігалось значне погіршення (–5,7).
Враховуючи результати даного дослідження, NCCN щодо РМЗ з мутаціями BRCA1 та BRCA2 рекомендувала для їх лікування олапариб або талазопариб. В рекомендаціях ESMO підкреслюється, що для пацієнтів з мутаціями gBRCA монотерапія PARP (олапарибом або талазопарибом) є кращим варіантом лікування у випадку наявності в них потрійного негативного ПРМЗ (ІА, 78 %). Монотерапія PARP асоціюється з підвищенням тривалості ВБП, покращенням якості життя та сприятливим профілем токсичності.
Висновки: 
— позитивний mBRCA-статус виявляється у 3–6 % пацієнток з РМЗ, частіше (до 15 %) при TNBC, але абсолютна кількість пацієнток з ER+ пухлинами буде більшою;
— синтетична летальність — поєднання пригнічення процесів репарації ДНК, що веде до апоптозу пухлинних клітин при BRCA молочної залози, може бути забезпечене використанням інгібіторів PARP;
— інгібітор PARP талазопариб у монорежимі (пероральні капсули) демонструє ефективність (порівняно з ХТ) при метастатичному mBRCA РМЗ — як раніше лікованого, так і наївного;
— талазопариб має прийнятний рівень токсичності, переважно гематологічної (анемія, тромбоцитопенія);
— клінічні дослідження з талазопарибом, що тривають, обіцяють нові дані та розширення показань для його застосування.
Про хронічний больовий синдром в онкологічних паліативних пацієнтів, а також про сучасні методи його діагностики та лікування розповів доктор медичних наук, завідувач кафедри паліативної та хоспісної медицини Інституту сімейної медицини НУОЗ України імені П.Л. Шупика Царенко Анатолій Володимирович.
Сучасна цивілізація досягла значних здобутків у різних сферах, проте кожна сучасна людина неминуче зустрічається з тяжкими, а іноді й невиліковними хворобами, стражданнями та смертю. Значною мірою це стосується пацієнтів літнього віку, а також осіб, у яких діагностують онкологічні чи інші захворювання, що загрожують життю або обмежують його. Тому сьогодні у багатьох країнах світу та в Україні створюються та розвиваються системи/служби паліативної та хоспісної допомоги (ПХД). Це є одним із найбільш пріоритетних медико-соціальних і гуманітарних завдань урядів та суспільства, що зумовлено невпинно зростаючою кількістю паліативних пацієнтів.
Саме ПХД, як інтегральна складова охорони здоров’я та соціального захисту населення, зобов’язана забезпечувати максимально досяжну якість життя паліативних пацієнтів та членів їх родин, утверджувати цінність життя та надавати гідності процесу вмирання. 
Рівень надання ПХД і паліативного догляду населенню — це напрямок діяльності центральних і регіональних органів державної влади, за яким у сьогоднішньому світі оцінюють цивілізованість нашої держави та гуманність суспільства взагалі.
24.05.2014 року на 67-й сесії ВООЗ було прийнято першу в історії людства Глобальну резолюцію «Зміцнення паліативної медичної допомоги як одного з компонентів комплексного лікування протягом усього життєвого циклу». Підкреслюючи глобальне значення ПХД, ВООЗ визначила, що належна організація надання ПХД населенню повинна розглядатися як пріоритет національних політик країн у сфері охорони здоров’я.
Згідно з визначенням, даним ВООЗ, паліативна допомога — це підхід, який дозволяє покращити якість життя пацієнтів із захворюваннями, що загрожують їх життю або обмежують його, та членів їх родин шляхом запобігання та полегшення страждань (ВООЗ, 2014).
Для нашої країни це також є актуальною проблемою. Впродовж останніх десятиліть медико-демографічна ситуація в Україні характеризується швидким постарінням населення та високим рівнем захворюваності і смертності від тяжких хронічних захворювань та їх ускладнень, особливо серед людей похилого віку, що зумовлює збільшення потреби у ПХД. Так, в Україні потреба у паліативній і хоспісній допомозі у 2019 року становила 457 093 особи, або 1078,4 на 100 тис. населення.
Зазначена ситуація ставить перед системою охорони здоров’я та соціального захисту населення нові виклики, зокрема створення і розвиток системи доступної, якісної й ефективної ПХД. Нарешті керівництво МОЗ зрозуміло важливість ПХД: наказ МОЗ України від 04.06.2020 року № 1308 «Про удосконалення організації надання паліативної допомоги в Україні», Директорат якості життя координує надання ПХД, експертні та робочі групи розробляють НПБ, НСЗУ у 2021 році уклала контракти із 736 ЗОЗ щодо надання ПХД.
Але скільки б в Україні не створили стаціонарних ЗОЗ ПХД, більшість паліативних пацієнтів завершують своє біологічне життя вдома, під наглядом лікарів первинної медико-санітарної допомоги (ПМСД) і, зокрема, лікарів загальної практики — сімейних лікарів (ЗП-СЛ) або фельдшерів, що регулюється наказом МОЗ України від 19.03.2018 р. № 504 «Про затвердження Порядку надання первинної медичної допомоги» і наказом МЗ України від 29.07.2016 р. № 801 «Про затвердження Положення про центр або амбулаторію первинної медичної (медико-санітарної) допомоги та положень про його підрозділи», де зазначено, що одними з основних завдань лікарів ЗП-СЛ у центрах та амбулаторіях ПМСД є надання паліативної допомоги пацієнтам, у тому числі виконання знеболювальних заходів з використанням наркотичних речовин.
Основними клінічними проблемами в паліативних пацієнтів у термінальний період життя є хронічний больовий синдром, респіраторний синдром, задишка, пролежні, трофічні виразки, розпади пухлин, розлади травлення, ракова кахексія, набряки, лімфостаз, тривога та страх вмирання, депресія, когнітивні розлади, знесилення, ксеростомія, свербіж, нудота, блювання, гикавка.
Однак найбільш складним і одним із найважливіших симптомів у онкологічних паліативних пацієнтів є хронічний больовий синдром. Виражений больовий синдром на фоні прогресування злоякісних новоутворень мають 60–80 % хворих, які потребують призначення наркотичних анальгетиків. В Україні щороку понад 1,2 млн осіб потенційно потребують ефективного знеболювання наркотичними анальгетиками.
Біль — це неприємне відчуття й емоційне переживання, пов’язане з дійсним пошкодженням тканин або описане як пошкодження тканин (IASP, 2012). Реакція на біль може значно відрізнятися не тільки в різних людей, але й в однієї людини залежно від умов, в яких він виникає. 
Залежно від тривалості біль поділяється на гострий та хронічний. Гострий біль — біль, пов’язаний із гострим пошкодженням тканин — травматичним або внаслідок захворювання, з порушенням функції мускулатури чи внутрішніх органів як результат подразнення соматичних або вісцеральних рецепторів. За часом гострий біль зазвичай триває стільки, скільки триває дія власне ушкоджуючого фактора чи його наслідків (дні або тижні). Поведінка хворого з гострим болем є типовою: збудження/нерухомість, ознаки стимуляції вегетативної нервової системи.
Хронічний біль — це біль, що зберігається після виліковування гострого больового ушкодження, біль, викликаний хронічним ушкодженням, яке із розвитком викликає постійну стимуляцію ноцицепторів або повторюється протягом тижнів, місяців, років. Чим довше триває хронічний біль, тим більш руйнівною силою він стає. Хронічний біль постійно підриває біологічну, соціальну й економічну сфери життєдіяльності хворого, його поведінку, ментальність і життя в цілому.
При злоякісних новоутвореннях основними причинами хронічного больового синдрому є:
1) первинні, зумовлені власне пухлинним процесом (компресія, проростання пухлини в м’які тканини, деструкція внутрішніх органів);
2) вторинні, внаслідок ускладнень пухлинного процесу (патологічні переломи кісток, некроз і розпад пухлини, поліміозити);
3) паранеопластичні синдроми (сенсорна канцероматозна нейропатія, остеоартопатія);
4) біль, зумовлений лікуванням (хірургічним, поліхіміотерапією, променевою терапією);
5) больовий синдром, спричинений іншою патологією (остеохондроз хребта, поліартрит, цукровий діабет).
Існують різні варіанти болю: нейропатичний, ноцицептивний та змішаний. Ноцицептивний біль виникає внаслідок подразнення периферичних больових рецепторів — ноцицепторів і, в свою чергу, поділяється на соматичний (при стимулюванні больових рецепторів шкіри, м’яких тканин, м’язів і кісток, вростанні пухлини) та вісцеральний біль (при стимулюванні больових рецепторів внутрішніх органів). Ноцицептивний біль описується пацієнтами як глибокий, пульсуючий, тупий, місцевий або поширений, поверхневий або глибокий, різної інтенсивності.
Нейропатичний біль виникає у зв’язку з повним або неповним ушкодженням мієлінової оболонки периферичних або центральних шляхів — периферичних нервів, корінців, стовбурів або сплетень (компресія, розсічення тканин, інфільтрат, ішемія, метаболічні порушення, токсична дія). Нейропатичний біль описують як пекучий, нападоподібний, стріляючий, електричний, як поколювання, бігання мурашок, дзвін у вухах, оніміння або у вигляді інших патологічних відчуттів. Можуть зберігатися дизестезії, алодинія, каузалгія, парестезії. Характерні неврологічні зміни (рухові, чутливі, вегетативні). Локалізація змін — у ділянці іннервації, зазвичай корінцева. Локалізація в кінцівках переважно дистальна, з поширенням у проксимальну частину.
Головне завдання лікаря при наданні ПХД пацієнту — це діагностика, контроль і лікування болю. Діагностика болю є детальною оцінкою його причини і комплексною оцінкою характеристик хронічного болю. Контроль болю — це постійний моніторинг і переоцінка у процесі медичної допомоги. Лікування — це управління болем, підбір індивідуальних схем лікування згідно з сучасними підходами і принципами ВООЗ та національними клінічними протоколами.
Слід відзначити, що силу, інтенсивність болю до початку та під час лікування оцінює сам пацієнт. Індивідуальні схеми знеболювання з підбором необхідних лікарських засобів у кожному конкретному випадку базуються на врахуванні причин виникнення хронічного больового синдрому, ступеня інтенсивності болю, типу болю за патогенетичним механізмом та оцінки впливу болю на пацієнта.
Для описування болю використовують схеми OLDCAR та ABCDE. 
Наприклад, OLDCAR:
— О (Onset) — виникнення (коли, з чим пов’язаний);
— L (Location) — локалізація (може бути багато больових місць); 
— D (Duration) — тривалість (як довго, постійний, переривчастий);
— C (Characteristics) — властивості (ноцицептивний, нейропатичний);
— A (Aggravating factors) — фактори, що поглиблюють біль (рух, сидіння, ковтання);
— R (Relieving factors) — фактори, що зменшують біль;
— T (Treatment) — лікування.
Схема ABCDE:
— A (Ask + Acess) — регулярно запитувати про біль + систематично оцінювати;
— B (Believe) — вірити пацієнту та членам його родини;
— C (Choose) — вибирати методи знеболювання, які підходять пацієнту;
— D (Deliver) — надавати допомогу своєчасно, раціонально та узгоджено;
— E (Empower) — надавати пацієнтам і членам родини можливість брати участь у прийнятті рішень.
Практично усі онкологічні пацієнти відчувають біль на будь-якому етапі пухлинного процесу. У 69 % пацієнтів біль утрудняє звичайну повсякденну активність, у 67 % — викликає занепокоєння, у 52 % — заважає виконувати професійну роботу, у 51 % — заважає концентруватися або мислити, у 31 % — погіршує нічний сон, у 30 % — обмежує самообслуговування.
Слід зазначити, що існує поняття «проривний біль», яке включає спонтанний і спровокований біль. Спонтанний біль виникає раптово, без причини, яку можна передбачати, спровокований біль — це біль, викликаний провокуючими факторами: довільною (прогулянка, рух) або мінімальною дією (кашель, медичні процедури). Своєчасне лікування проривів болю анальгетиками короткої дії сприяє кращому контролю болю, знижує невиправдане підвищення доз пролонгованих опіоїдних анальгетиків. 
На сьогодні сучасним методом контролю хронічного больового синдрому в паліативних пацієнтів є застосування фентанілової трансдермальної терапевтичної системи фентаніл М Сандоз. Фентаніл є синтетичним опіоїдним анальгетиком, що взаємодіє переважно з µ-опіоїдним рецептором. Його основними терапевтичними ефектами є знеболювання та седатація. Фентаніл М Сандоз забезпечує постійне системне вивільнення фентанілу впродовж 72 годин після аплікації. Після накладання пластиру з фентанілом шкіра під пластиром абсорбує його, а депо фентанілу концентрується у верхніх шарах шкіри з подальшим надходженням фентанілу до системного кровообігу.
Біодоступність фентанілу при трансдерамальному застосуванні становить 92 %. Після першої аплікації пластиру концентрація фентанілу в сироватці крові поступово збільшується, зазвичай вирівнюється через 12–24 години і залишається відносно постійною протягом решти 72-годинного періоду застосування. До кінця другого 72-годинного періоду аплікації досягається рівноважна концентрація в сироватці крові, яка підтримується за допомогою наступних аплікацій пластиру того ж дозування.
Після видалення пластиру залежно від клінічних симптомів концентрація фентанілу у плазмі крові знижується поступово та досягає 50 % у межах 20–27 годин.
Призначення трансдермальної терапевтичної системи фентаніл М Сандоз показано для лікування тяжкого хронічного болю в дорослих пацієнтів, які потребують безперервного тривалого застосування опіоїдів. Вона необхідна при довготривалій терапії тяжкого хронічного болю в дітей віком від 2 років, які отримують лікування опіоїдними анальгетиками.
У хірургії трансдермальна терапевтична система фентаніл М Сандоз призначається для періопераційного знеболювання, при вісцеральному болі, що вимагає знеболювання, щоб уникнути больового шоку. У травматології фентаніл М Сандоз використовується як швидка і невідкладна допомога (тяжкі травми, опіки з загрозою больового шоку). Він призначається у кардіології при інфаркті міокарда, нестабільній стенокардії, сухому перикардиті, в неврології — при сирингомієлії, фантомному болі, оперізуючому лишаї, розсіяному склерозі, ішіалгії, периферичній нейропатії з сильним больовим синдромом, периферичному і центральному хронічному болі. Також трансдермальна терапевтична система фентаніл М Сандоз застосовується у нейрохірургії при травмах нервів, після хіміотерапії та при виникненні цитотоксичної полінейропатії.
Безперечними перевагами трансдермальної терапевтичної системи фентаніл М Сандоз є те, що вона є найбільш сильним анальгетиком, у 100 разів сильнішим, ніж морфін, і забезпечує стабільний контроль болю протягом 72 годин при правильно підібраній дозі та правильному застосуванні. Також трансдермальна терапевтична система фентаніл М Сандоз має широкий вибір дозування — 25, 50, 75, 100. Вона має просте застосування завдяки періодичній зміні пластирів кожні 3 дні та просту утилізацію. Це препарат вибору для пацієнтів з порушенням ковтання при відсутності уражень шкіри.
До недоліків препарату відносяться тривалий період накопичення (починає діяти не раніше, ніж через 12 годин) та можливий розвиток контактного дерматиту.
Перед застосуванням необхідно відкрити пластир та накласти його на підготовлену ділянку шкіри. Для цього у місці аплікації треба зістригти волосся, промити це місце водою. Акуратно дістати пластир і притиснути на 30 с, позначити дату і час аплікації. Вимити руки після маніпуляції.
Перша аплікація пластиру починає працювати через 12–18 годин, тому під час неї може знадобитися застосування інших швидкодіючих анальгетиків. Корекція дози пластиру відбувається не раніше, ніж через 72 години, і не більше, ніж на 25 мкг. Категорично забороняється різати пластир. Також слід уникати зовнішніх джерел тепла.
Якщо пластир відклеївся, то можна приклеїти його по краях смужками медичного лейкопластиру, якщо він відклеївся повністю, його потрібно замінити на новий, але вже на іншій ділянці шкіри.
При прийомі водних процедур необхідно дотримуватися таких правил: температура води не повинна бути вище 37 °С, не треба направляти сильний струмінь води на пластир, терти ділянку аплікації мочалкою або рушником, перед прийняттям ванни слід захистити аплікацію наклеюванням поліетиленової плівки.
Використані пластирі можуть містити значний залишок активної речовини. Тому використані системи слід скласти навпіл липкою стороною всередину таким чином, щоб адгезив не був незахищеним, і потім утилізувати в недоступному для дітей місці.
Дози препарату фентаніл М Сандоз підбираються індивідуально залежно від стану пацієнта і повинні регулярно оцінюватися після аплікації пластиру. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.
Пластирі розроблені таким чином, щоб в системний кровообіг вивільнялося 25, 50, 75, 100 мкг фентанілу на годину, що становить приблизно 0,6; 1,2; 1,8; 2,4 мг на добу. Для визначення дозування препарату фентаніл М Сандоз при переведенні пацієнта з пероральних або внутрішньовенних опіоїдів слід керуватися таблицею еквіанальгетичної конверсії дозування. У подальшому дозу можна титрувати, збільшуючи або зменшуючи на 25 мкг/год для досягнення найнижчої ефективної дози залежно від відповіді на лікування та додаткових вимог до знеболювання. 
Висновки:
— одним із найбільш складних і важливих симптомів у практиці лікуючого лікаря та лікаря ЗП-СЛ при наданні ПХД онкологічним пацієнтам є хронічний больовий синдром:
— сучасним методом контролю тяжкого хронічного больового синдрому в паліативних пацієнтів, які потребують безперервного тривалого застосування опіоїдних анальгетиків, є фентанілова трансдерамальна терапевтична система фентаніл М Сандоз, що дозволяє забезпечити високу якість життя паліативних пацієнтів і членів їх родини;
— перевагами трансдермальної терапевтичної системи фентаніл М Сандоз є постійний контроль болю впродовж 72 годин, ефективність при болі будь-якої інтенсивності та різного генезу, низька кількість побічних ефектів, неінвазивний спосіб аналгезії, зручність застосування для пацієнтів і медперсоналу. 
Клінічний онколог, радіолог Рослякова Тетяна Володимирівна виступила з доповіддю «Можливості лікування пацієнтів із АLК- та ROS1-позитивним недрібноклітинним раком легені».
Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) — це найбільш поширений рак легені, який зустрічається у 85 % випадків. У більшості пацієнтів (до 75 %) він діагностується на пізніх стадіях, при цьому 5-річний коефіцієнт виживання для таких хворих становить лише 1 %. Тому системна терапія при НДКРЛ IV стадії повинна бути спрямована в основному на продовження життя та поліпшення його якості.
У 6,7–11,7 % випадків НДКРЛ виявляється гібридний ген ALK, який також присутній у пацієнтів із НМКРЛ. Однак найчастіше ген ALK виникає при аденокарциномі легені (2,4–5,6 %), рідко (< 1 %) — у пацієнтів з плоскоклітинною карциномою.
На сьогодні для діагностики ALK-позитивних пухлин використовуються чотири методи: флуоресцентна гібридизація in situ (FISH), імуногістохімія, полімеразна ланцюгова реакція із зворотною транскрипцією (RT-PCR) та секвенування ДНК. Найбільш простим і доступним серед них є імуногістохімія. При порівнянні результатів IHC та FISH було виявлено, що 0 і 3+ бали, отримані при імуногістохімії, відповідають негативному і позитивному раку за FISH, тоді як 1+ і 2+ бали вимагають підтвердження FISH.
У серпні 2011 р. FDA був зареєстрований ксалкорі (кризотиніб) — конкурентний інгібітор тирозинкінази рецепторів ALK, MET і ROS1 — як препарат, ефективний у лікуванні пацієнтів з ALK-позитивним занедбаним НДКРЛ, у 2016 р. показання були розширені для НДКРЛ з мутацією RОS1. У клінічних настановах ASCO і ESMO кризотиніб рекомендований для лікування пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ ІV стадії.
Згідно з рекомендаціями NCCN 2021 р., для лікування НДКРЛ як засіб першої лінії також призначається кризотиніб — ALK-інгібітор 1-го покоління. При прогресуванні пухлини на кризотинібі необхідно використовувати ALK-інгібітори 2-го та 3-го покоління — алектиніб або бригатиніб. Коли лікування починається з ALK-інгібіторів 2-го та 3-го покоління, при прогресуванні НДКРЛ наступним кроком буде застосування хіміотерапії. Тому раціональною терапію буде призначення ALK-інгібіторів 1-го покоління, потім — ALK-інгібіторів 2-го та 3-го покоління, і тільки після прогресування пухлини розглядається перехід на хіміотерапію (ХТ).
Результати першого клінічного дослідження PROFILE 1001 підтвердили високу протипухлинну активність таргетної терапії кризотинібом у хворих із транслокацією ALK. Частота об’єктивної відповіді становила 60,8 %, більшість пацієнтів вже отримали кілька ліній попередньої терапії. Медіана виживаності без прогресування (ВБП) становила 9,7 міс. (Camidge D.R. et al., 2012).
Згідно з результатами рандомізованого клінічного дослідження III фази (PROFILE 100731) за участю пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, кризотиніб продемонстрував значну перевагу над стандартними режимами ХТ доцетакселом і пеметрекседом у другій лінії лікування. У це дослідження включено 347 пацієнтів, які були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1. 
Відповідно до результатів дослідження, медіана ВБП становила 7,7 міс. у групі кризотинібу та 3 міс. у групі хіміотерапії. Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) становила 65,3 % у групі кризотинібу порівняно з 20 % у групі хіміотерапії (Shaw A.T. et al., 2013).
У рандомізованому клінічному дослідженні III фази PROFILE 1014 (2014 р.) порівнювали ефективність кризотинібу та режиму «пеметрексед/препарати платини» як першої лінії лікування при поширеному ALK-позитивному НДКРЛ. У дослідження були включені 343 раніше не ліковані пацієнти. 
Основними критеріями включення були: вік > 18 років; адекватна функція печінки, нирок, кісткового мозку; ALК-позитивний центральний FISH-аналіз; місцевий поширений, або рецидивуючий, або метастатичний неплоскоклітинний НДКРЛ; відсутність попереднього системного лікування поширеного раку; ECOGPS 0–2. 
Пацієнти першої групи (n = 172) отримували кризотиніб 250 мг два рази на добу перорально з безперервним режимом дозування, другої (n = 171) — пеметрексед 500 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 або карбоплатин АUC 5–6 мг/мл/хв 1 раз на три тижні, ≤ 6 циклів. Після прогресування пухлини в хворих другої групи здійснювався перехід на кризотиніб.
Первинною кінцевою точкою була ВБП на підставі оцінки ознак прогресування за критеріями RECIST 1.1. Як вторинні кінцеві точки були обрані загальна виживаність (ЗВ), ЧОВ і безпека терапії. 
Медіана ВБП у групі кризотинібу досягала 10,9 міс., в групі ХТ — 7,0 міс. (p < 0,0001). Ймовірність 1-річної виживаності у групі пацієнтів на кризотинібі становила 84 %, тоді як цей показник у групі пацієнтів на хіміотерапії дорівнював 78,4 %, через 18 місяців ці показники становили 71,5 та 66,6 %, через 4 роки — 56,6 та 49,1 % відповідно.
Загальна виживаність у групі кризотинібу, а також у пацієнтів, які перейшли в цю групу, становила 59,8 місяця, що значно перевершувало ЗВ у групі ХТ — 19,2 місяця. У пацієнтів з метастазами в головний мозок ЗВ у двох групах статистично не відрізнялася. 
Прийом кризотинібу як першої лінії терапії значно поліпшив показники частоти загальної відповіді порівняно з ХТ — 74 та 45 % відповідно. Тривалість відповіді була на 6 місяців довше в групі кризотинібу — 11,3 міс., у групі ХТ — 5,3 міс. Час до відповіді у групі кризотинібу був у 2 рази вище, ніж у групі ХТ (1,4 та 2,8 міс.). 
Серед небажаних реакцій при прийомі кризотинібу найчастіше фіксувалися діарея, свербіж, нудота та підвищення рівня трансаміназ. 
Пацієнти відзначали більш виражену ефективність кризотинібу, застосування якого забезпечувало значне поліпшення якості життя (Solomon B.J. et al., 2014). 
Таким чином, результати дослідження демонструють перевагу показників ВБП, ЧОВ при прийомі кризотинібу порівняно з пеметрекседом + хіміотерапія препаратами платини в пацієнтів, які раніше не лікували поширений ALK-позитивний НДКРЛ. Терапія кризотинібом у першій лінії терапії значуще збільшувала ВБП порівняно з ХТ та асоціювалася зі значно більш високою частотою відповіді. Початок першої лінії терапії кризотинібом у пацієнтів з ALK-перебудовами максимально збільшує ймовірність отримання користі від таргетної терапії, спрямованої на ALK.
У багатоцентровому багатонаціональному непорівняльному дослідженні 1001 вивчали застосування кризотинібу як монотерапії для лікування ROS1-позитивного НДКРЛ. Загалом 53 пацієнти з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ були включені в дослідження на момент припинення збору даних, у тому числі 46 пацієнтів, які раніше отримували лікування ROS1-позитивного поширеного НДКРЛ, і обмежене число пацієнтів (n = 7), які раніше не отримували системного лікування. Первинною кінцевою точкою ефективності був показник частоти об’єктивної відповіді за критеріями RECIST. Вторинними точками були час до реакції пухлини, тривалість відповіді, ВБП і ЗВ. Пацієнти отримували кризотиніб у дозуванні 250 мг перорально 2 рази на добу.
Результати дослідження продемонстрували, що призначення кризотинібу забезпечувало 5-річну виживаність більш ніж у 50 % пацієнтів. Медіана тривалості лікування становила 22,4 місяця. Було зареєстровано 6 повних відповідей і 32 часткові відповіді, частота об’єктивної відповіді — 72 %. Медіана тривалості відповіді становила 24,7 місяця, медіана ВБП — 19,3 місяця, медіана загальної виживаності — 51,4 місяця. Все це свідчить про безумовну ефективність кризотинібу в пацієнтів з ROS1-мутацією + НКДРЛ. 
Ксалкорі (кризотиніб) призначається у дозі 500 мг/день — по 250 мг 2 рази, вранці та ввечері. При необхідності можливо зменшити дозу до 400 мг/день — двічі по 200 мг — або до 250 мг на день, що залежить від індивідуальної переносимості та безпеки призначення препарату. 
Доцент кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Зотов Олексій Сергійович виступив с доповіддю «Роль і місце таксанів в терапії раку молочної залози».
У 1958 році Американський національний інститут раку розпочав програму активного пошуку протиракових ліків. На початку 60-х років ХХ ст. Джонатаном Хартвеллом був організований збір рослин із США для їх оцінки як потенційних джерел протипухлинних препаратів. У 1962 році однією з рослин, зібраних у рамках програми NCI, був тихоокеанський тис із лісів північно-західного узбережжя Тихого океану.
У рамках співробітництва Research Triangle Institute’s Natural Product Laboratory з Національним інститутом раку із використанням новаторської технології вилучення метаболітів із рослинної сировини з кори, листя та гілок тихоокеанського тиса було отримано 3 активних інгредієнти, які у 1966 році M. Wall назвав таксолом. Його хімічна структура була опублікована в 1971 р., а документацію передано до НДР.
У 1971–1977 рр. була виявлена активність паклітакселу на тваринних моделях пухлин: mouse melanoma В16, МХ-mammary, LX-1 Lung, CX-1 colon. Механізм дії таксолу був встановлений Susan Horwitz. Проте проведення клінічних досліджень стримувалося труднощами отримання достатньої кількості препарату: виробництво 1 кг паклітакселу вимагало майже 7,5 тонни кори тиса. Найактивніше дослідження стали проводитися з розробленням напівсинтетичної методики отримання прекурсору таксолу з найпоширенішого ягідного тиса.
У пілотних клінічних дослідженнях паклітаксел продемонстрував активність щодо раку молочної залози та раку яєчників. Однак поряд з ефективністю було виявлено надзвичайно високу токсичність паклітакселу. Але, незважаючи на це, програма не була закрита, хоча подальше вивчення препарату і не форсувалося.
У 90-х роках ХХ ст. був зафіксований клінічний неуспіх паклітакселу: з 15 проведених клінічних досліджень лише 2 виявили виражений ефект препарату. NCI виставила паклітаксел на продаж. Із 20 компаній, які зважилися на тендер, після вивчення звітної документації залишилося лише 4.
Наприкінці 90-х років ХХ ст. була розроблена нова методика отримання доцетакселу напівсинтетичним шляхом із голок європейського тиса — потенційно відновлюваного джерела. У 1993–1994 роках 2 групи вчених повідомили про успішне завершення багаторічних робіт із розроблення повного синтезу.
У 1984–1994 рр. проходять клінічні випробування паклітакселу, які показали ефективність препарату щодо раку яєчників і РМЗ. Також паклітаксел був схвалений FDA щодо використання за цими показаннями. Тому в 1995–2000 роках спостерігається тріумф таксанів. До 2000 року паклітаксел став бестселером, продемонструвавши рівень продажів 1,6 млрд доларів. Доцетаксел на момент закінчення дії патенту продемонстрував рівень продажів 3,1 млрд доларів.
На сьогодні таксани є базисним варіантом терапії раку молочної залози на всіх етапах лікування: при монотерапії, в комбінації з іншими цитостатиками і таргетними препаратами. Також вони є оптимальними препаратами-компаньйонами при дослідженні нових засобів. Але, крім переваг, таксани мають і недоліки. Для традиційних таксанів такими є гідрофобність їх молекули і внаслідок цього — необхідність використання розчинника: кремофору для паклітакселу та полісорбу-80 для доцетакселу.
Кремофор EL (поліетоксильована рицинова олія) та дегідратований етанол збільшують біодоступність паклітакселу, але можуть змінювати фармакокінетичний розподіл препарату, викликати розвиток тяжких реакцій гіперчутливості — аж до анафілаксії, у зв’язку з чим проводиться премедикація кортикостероїдами й антигістамінними препаратами. У свою чергу, премедикація кортикостероїдами може викликати імуносупресію, що небажано при сучасних програмах терапії (наприклад, з інгібіторами контрольних точок).
Тому перед розробниками було поставлено завдання позбутися касторового розчинника, зменшити молекулу діючої речовини для полегшення її проникнення в пухлинну клітину та максимально полегшити перехід препарату з кровоносного русла у тканину. Це завдання було виконано у 1991 році, коли був створений нанодисперсний паклітаксел (абраксан), стабілізований альбуміном, з розміром частинок 130 нм, у складі якого паклітаксел знаходиться в некристалічному (аморфному) стані. Після внутрішньовенного введення частинки дисоціюють з утворенням комплексних розчинів паклітакселу, пов’язаного з альбуміном, розміром 10 нм.
Абраксан дозволяє підвищити концентрацію паклітакселу в пухлинах на 50 %. Його введення триває 30 хвилин, застосування кортикостероїдної премедикації не потрібне, алергічних реакцій не спостерігається. При лікуванні абраксаном відзначається менше випадків нейтропенії IV ступеня, проте велика частота і тяжкість нейропатії. Тому чи є перспективи застосування абраксану в нео- та ад’ювантних режимах, покажуть майбутні дослідження.
Механізм дії таксанів полягає в оборотному зв’язуванні з β-субодиницею тубуліну, димери якого утворюють мікротрубочки. Таксани посилюють всі етапи полімеризації тубуліну, що призводить до затримки клітин G2 та М-фази мітозу. Блокуючи процес поділу клітини та ушкоджуючи її цитоскелет, таксани порушують внутрішньоклітинний транспорт та передачу трансмембранних сигналів. Порушення рівноваги між мікротрубочками та тубуліном завдяки незворотній полімеризації є основним механізмом антинеопластичної дії таксанів.
Застосування таксанів у лікуванні метастатичного раку молочної залози було вивчено в великій кількості клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази. Так, в одному з перших рандомізованих клінічних досліджень (Sleage G.N.) за участю 739 пацієнток з метастатичним РМЗ (мРМЗ) порівнювали ефективність і безпеку застосування доксорубіцину 60 мг/м2, паклітакселу 175 мг/м2 та доксорубіцину/паклітакселу (50/150 мг/м2). Найбільший рівень відповіді — 47 % — був виявлений при лікуванні доксорубіцином/паклітакселом, що перевищувало монотерапію доксорубіцином — 36 % та паклітакселом — 34 %. Час до прогресування був також вищим у групі доксорубіцину/паклітакселу — 8,2 місяця, тоді як у групі, яка отримувала доксорубіцин, — 6 місяців, паклітаксел — 6,3 місяця.
Таксанвмісні режими хіміотерапії в лікуванні метастатичного РМЗ були розглянуті в метааналізі (Chersi D. et al., 2015), який включав 28 досліджень та 6871 жінку з мРМЗ. Усі пацієнтки були розподілені на групи таксанвмісного режиму або режиму хіміотерапії без таксанів. Приблизно в половині цих досліджень використовувався паклітаксел, в іншій половині — доцетаксел, які в більшості випадків вводили кожні 3 тижні. У дослідженнях, які повідомляли про медіану тривалості спостереження, її коливання відзначались в діапазоні від 9 до 69 місяців.
Метааналіз показав, що режими хіміотерапії, які включають таксани, покращували виживання та знижували прогресування метастатичного РМЗ. У дослідженнях, в яких жінки отримували таксани як перше лікування після встановлення діагнозу мРМЗ, користь щодо виживання зберігалася. Таксани сприяли скороченню розмірів пухлини більше, ніж режими хіміотерапії без таксанів.
При використанні таксанів серед побічних ефектів найчастіше відзначалися алопеція, рідше — нудота та блювання порівняно з режимом ХТ без таксанів. Набагато частіше при використанні таксанів, ніж без них, відзначалась нейротоксичність (долонно-підошовний синдром). Однак не було різниці в темпах розвитку лейкопенії або частоті смертей, пов’язаних із лікуванням, між режимами з таксанами та без них.
Це отримало відображення в рекомендаціях NCCN-2021, у яких таксани займають одну з провідних позицій як у режимі монотерапії, так і в комбінації з хіміотерапією при РМЗ.
Ефективність лікування таксанами в ад’ювантному та неоад’ювантному режимі при РМЗ була оцінена в численних дослідженнях. Ще в 1994 році 4 американські кооперативні групи (CALGB, ECOG, SWOG, NCCTB) розпочали великомасштабне базове рандомізоване випробування з оцінки ефективності ад’ювантного лікування щодо загальної виживання (ВВ) і виживання без прогресування (ВБП) хворих на РМЗ з ураженням лімфатичних вузлів.
Порівнювали схеми АС + Т: застосування 3 доз доксорубіцину (60, 75 та 90 мг/м2) з циклофосфамідом (600 мг/м2, всього 4 курси з інтервалом 3 тижні) з подальшим введенням паклітакселу (175 мг/м2, 4 курси з інтервалом 3 тижні) та схеми АС (без паклітакселу). Середній термін спостереження становив 30,1 місяця.
Результати дослідження показали, що у хворих, які отримували АС, а потім паклітаксел, відзначалось 22% зниження ризику рецидиву захворювання порівняно з хворими, які лікувались за схемою АС.
У великому огляді 2012 р., опублікованому в журналі Lancet, вивчали ефективність таксанів в ад’ювантному режимі РМЗ. До нього було включено 123 дослідження та 100 000 жінок. Було виявлено, що застосування таксанів знижує частоту рецидиву захворювання та смертності від РМЗ.
Ефективність таксанів також вивчалась у неоад’ювантному режимі. У дослідженні MDACC 94-002, що включало 174 пацієнтки з операбельним РМЗ, порівнювали ефективність проведення 4 курсів неоад’ювантної терапії паклітакселом у дозі 175 мг/м2 кожні 3 тижні та 4 курсів FAC у стандартному режимі. Під час дослідження не було виявлено відмінностей у частоті досягнення загального клінічного ефекту, повних патоморфологічних регресій у показниках безрецидивної виживаності протягом 48 місяців. У підгрупі пацієнток, які отримували паклітаксел, більшій кількості жінок були виконані органозберігаючі операції.
У дослідженні M.C. Green (2002) використання паклітакселу в щотижневому режимі протягом 12 тижнів перед операцією сприяло збільшенню частоти повних морфологічних регресій з 13,6 до 29 % порівняно з такою при стандартному режимі — 1 раз кожні 3 тижні.
У дослідженні AGO (n = 678) пацієнтки отримували 3 цикли монотерапії епірубіцином 150 мг/м2 кожні 2 тижні з підтримкою Г-КФС (1-ша група) або 4 цикли за схемою «епірубіцин 90 мг/м2 + паклітаксел 175 мг/м2» кожні 3 тижні. Після операції всім хворим проводили 3 цикли ад’ювантної ХТ за схемою CMF.
Отримані результати показали статистично значущу перевагу використання інтенсивного послідовного режиму порівняно зі стандартною комбінацією. Загальний ефект спостерігався у 65 та 59 % хворих, повні морфологічні регресії — у 18 та 19 %. Частка органозберігаючих операцій становила 61 і 50 %.
X. Chen et al. (2010) навели результати передопераційного застосування паклітакселу в дозі 80 мг/м2 у поєднанні з парбоплатином AUC2 у щотижневому режимі в 107 пацієнток, 85,7 % із яких мали ІІІ стадію РМЗ. Загальний клінічний ефект був досягнутий у 86,1 % випадків, із них у 32,4 %випадків — повна регресія. Патоморфологічний повний ефект після проведення 4 циклів лікування був отриманий у 19,4 % хворих. Випадки розвитку нейтропенії ІІІ–ІV ступеня були зареєстровані у 40,2 % пацієнток.
Виражений патоморфологічний ефект мав місце навіть при таких прогностично несприятливих варіантах РМЗ, як рецептор-негативний (повна патоморфологічна регресія — 32,6 % при рецепторах естрогену та 30,6 % при рецепторах прогестерону), потрійний негативний (33,3 %) та HER-2/neu-позитивний (40 %).
Згідно з версією 8.2021 Рекомендацій NCCN з лікування раку молочної залози, у пацієнтів із РМЗ у передопераційному періоді рекомендовані програми застосування таксанів, переважний режим — доцетаксел + циклофосфамід.
На сьогодні обговорюється питання послідовності призначення антрациклінів і таксанів при неоад’ювантній та ад’ювантній терапії раннього раку молочної залози.
Основними результатами було те, що послідовність, у якій призначається хіміотерапія таксанами, ймовірно, призводила:
— до невеликих відмінностей (або їх повної відсутності) у виживаності або ймовірності рецидиву раку серед учасників, які отримували хіміотерапію до операції;
— невеликих відмінностей (або їх відсутності) ступеня зменшення розмірів пухлини у відповідь на хіміотерапію серед учасників, які отримували лікування до операції;
— ймовірних невеликих відмінностей (або їх відсутності) у появі побічних ефектів серед учасників, які отримували хіміотерапію до операції; однак попереднє застосування таксанів призводило до зниження ризику нейтропенії в пацієнтів, які отримували хіміотерапію після операції. Побічними ефектами, які були вивчені, були нейтропенія та нейротоксичність;
— ймовірних невеликих відмінностей (або їх відсутності) у співвідношенні учасників, які отримували хіміотерапію після хірургічного лікування раку молочної залози та отримали курс хіміотерапії.
Слід зазначити, що, незважаючи на схожу хімічну структуру, приналежність до засобів з антитубуліновим механізмом дії, доцетаксел і паклітаксел мають різну фармакокінетику молекулярної фармакології та активності в лікарській взаємодії. Доведена та клінічно підтверджена неповна перехресна резистентність до цих препаратів.
Крім того, таксани відрізняються і за профілем безпеки. При використанні паклітакселу відзначається більш висока частота виникнення міалгій і нейротоксичності. Частота нейтропенії є більш високою у програмах з доцетакселом. Також існують відмінності і щодо кардіотоксичності: на відміну від доцетакселу, при послідовному призначенні паклітакселу й антрациклінів (доксорубіцин/епірубіцин) виявлено збільшення кардіотоксичності.
Для профілактики нейротоксичності FDA схвалено застосування стимулятора гемопоезу — філграстиму. Зарсіо (Sandoz) є єдиним біосиміляром філграстиму, доступним в Україні.
Великою проблемою в застосуванні таксанів є резистентність пухлини, важлива роль у розвитку якої належить білкам родини АВС — білку множинної лікарської стійкості, білку резистентності РМЗ, Р-глікопротеїну. Основний представник родини АВС — Р-глікопротеїн, що здійснює АТФ-залежний транспорт токсичних речовин, включаючи цитостатики та їх метаболіти, через клітинну мембрану.
Гіперекспресія Р-глікопротеїну призводить до посиленого виведення препарату з клітини за допомогою Р-глікопротеїнової помпи та зниження концентрації цитостатика в самій клітині, забезпечуючи стійкість і до антрациклінів, і до таксанів.
Важливою проблемою застосування таксанів є питання вибору брендового або генеричного препарату. У 2008 році французькими вченими S. Vial et al. було проведене дослідження, в рамках якого вивчався хімічний склад 31 генеричного препарату доцетакселу із країн Азії, Африки, Середнього Сходу та Латинської Америки з хімічним складом оригінального препарату.
Результати дослідження показали, що більшість генериків доцетакселу не відповідали оригінальному препарату за вмістом діючої речовини, а один із генериків містив менше 40 % доцетакселу від зазначеного на упаковці.
Із 31 дослідженого генерика 74 % мали загальний вміст домішок понад 3 %, що у 2 рази перевищувало відповідний показник референтного препарату. У 31 генерику було виявлено 33 невідомі домішки, вміст яких перевищував 0,5 %. Це свідчить про порушення технологічного процесу під час виробництва генериків або їх деградацію у процесі зберігання чи транспортування.
Показником стабільності препарату є температура зберігання. На відміну від оригінального препарату, який можна зберігати при кімнатній температурі, 29 із 31 зразка генериків були повинні постійно зберігатися в охолодженому вигляді, що складно здійснювати в реальних умовах.
У реальних умовах усі схвалені препарати, як інноваційні, так і генеричні, вносяться до списку схвалених лікарських засобів з оцінкою терапевтичної еквівалентності Управлінням контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (FDA). Це видання широко відоме під назвою «Помаранчева книга».
Значна увага приділяється питанням дослідження та доказу терапевтичної еквівалентності генериків референтним препаратам. При внесенні генеричного препарату до «Помаранчевої книги» публікується також інформація про його терапевтичну еквівалентність, тобто вказується референтний препарат, з яким проводилося порівняння. Підтверджена терапевтична еквівалентність позначається затвердженим маркуванням — символом «А».
Наприклад, доведену терапевтичну еквівалентність оригінальному препарату має паклітаксел (Sandoz) та доцетаксел (Sandoz).
Таким чином, таксани є одними з найбільш ефективних та широко застосовуваних засобів у клінічній онкології. Доступність таксанів для пацієнтів забезпечується наявністю на ринку генериків з доведеною біоеквівалентністю. Однак у застосуванні таксанів залишаються поки що і невирішені проблеми: резистентність, біодоступність та екологічна проблема їх виробництва.
Застосування таксанів є актуальним і в майбутньому. Про це свідчить синтез нових таксанів — Cabazitaxel, Larotaxel, BMS 184476, їх використання в нових комбінаціях з цитостатиками, таргетними препаратами та малими молекулами-інгібіторами, поєднання з інноваційними антибластомними засобами — таргетними РНК онкогенних протеїнів, онколітичною вірусною терапією. Ведеться розробка міцелярних, наносомальних і гідрогельних форм таксанів.


Back to issue