Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Журнал "Гастроентерологія" Том 54, №4, 2020

Повернутися до номеру

Клініко-генетичні особливості пацієнтів з ожирінням і неалкогольною жировою хворобою печінки

Автори: Шипулін В.П.(1), Руденко М.М.(1), Коляда О.К.(2), Мельник Н.Г.(1)
(1) — Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
(2) — Лабораторія Diagen, м. Київ, Україна

Рубрики: Гастроентерологія

Розділи: Клінічні дослідження

Версія для друку


Резюме

Актуальність. Нині важливе значення в патогенезі ожиріння і неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) надається поліморфізму rs1801282 (Pro12Ala) гена PPAR-γ2 (гамма-рецептор, який активується проліфераторами пероксисом). Однак в українській популяції хворих з поєднаною патологією не вивчені клініко-лабораторні особливості пацієнтів з цим поліморфізмом. Мета — дослідити клініко-лабораторні особливості хворих на ожиріння та НАЖХП залежно від rs1801282 (Pro12Ala) поліморфізму гена PPAR-γ2. Матеріали та методи. У дослідженні брали участь 123 пацієнти з 1–3 ступенем ожиріння та НАЖХП. Усім пацієнтам проведено молекулярно-генетичне дослідження rs1801282 поліморфізму гена PPAR-γ2, а також антропометричні вимірювання, лабораторне та інструментальне обстеження (у тому числі ультразвукова стеатометрія). Результати. У хворих на ожиріння та НАЖХП з генотипами CG та GG rs1801282 поліморфізму гена PPAR-γ2 виявлено вірогідно вищі показники індексу маси тіла (p = 0,03), глюкози (p = 0,02), інсуліну (p < 0,0001) та С-пептиду натще (p = 0,02), АЛТ (p = 0,04), гамма-глутамілтранспептидази (p < 0,0001), загального холестерину (p = 0,03), тригліцеридів (p = 0,002), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (p = 0,004), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (p = 0,001), коефіцієнта атерогенності (p < 0,0001), а показники контрольованого параметра згасання (p = 0,002), стимульованого інсуліну (p < 0,0001), сечової кислоти (p = 0,008) та холестерину ліпопротеїдів високої щільності (p < 0,0001) виявилися вірогідно нижчими порівняно з CC-генотипом. Висновки. В українській популяції хворих з поєднаним перебігом ожиріння та НАЖХП у носіїв алелі G rs1801282 поліморфізму гена PPAR-γ2 виявлено вірогідні метаболічні відмінності, які можуть бути пов’язані з захистом від розвитку стеатозу та цукрового діабету 2 типу, але водночас підвищують серцево-судинний ризик.

Актуальность. В настоящее время важное значение в патогенезе ожирения и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) придается полиморфизму rs1801282 (Pro12Ala) гена PPAR-γ2 (гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом). Однако в украинской популяции больных с сочетанной патологией не изучены клинико-лабораторные особенности пациентов с этим полиморфизмом. Цель — исследовать клинико-лабораторные особенности больных с ожирением и НАЖБП в зависимости от rs1801282 полиморфизма гена PPAR-γ2. Материалы и методы. В исследовании приняли участие 123 пациента с 1–3 степенью ожирения и НАЖБП. Всем пациентам проведено молекулярно-генетическое исследование rs1801282 полиморфизма гена PPAR-γ2, а также антропометрические измерения, лабораторное и инструментальное обследование (в том числе ультразвуковая стеатометрия). Результаты. У больных с ожирением и НАЖБП с генотипами CG и GG rs1801282 полиморфизма гена PPAR-γ2 выявлены достоверно более высокие показатели индекса массы тела (p = 0,03), глюкозы (p = 0,02), инсулина (p < 0,0001) и С-пептида натощак (p = 0,02), АЛТ (p = 0,04), гамма-глутамилтранспептидазы (p < 0,0001), общего холестерина (p = 0,03), триглицеридов (p = 0,002), холестерина липопротеидов низкой плотности (p = 0,004), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (p = 0,001), коэффициента атерогенности (p < 0,0001), а показатели контролируемого параметра затухания (p = 0,002), стимулированного инсулина (p < 0,0001), мочевой кислоты (p = 0,008) и холестерина липопротеидов высокой плотности (p < 0,0001) оказались достоверно ниже по сравнению с CC-генотипом. Выводы. В украинской популяции больных с сочетанием ожирения и НАЖБП у носителей аллели G rs1801282 полиморфизма гена PPAR-γ2 обнаружены достоверные метаболические различия, которые могут быть связаны с защитой от развития стеатоза и сахарного диабета 2 типа, но в то же время повышают сердечно-сосудистый риск.

Backgrounds. Currently, the rs1801282 (Pro12Ala) polymorphism in PPAR-γ2 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) gene is important for the pathogenesis of both obesity and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, the clinical and laboratory characteristics in Ukrainian patients with combined pathology have not yet been studied based on this polymorphism. The purpose was to study the clinical and laboratory features of patients with obesity and NAFLD depending on rs1801282 polymorphism in PPAR-γ2 gene. Materials and methods. The study involved 123 patients with obesity 1–3 classes and NAFLD. All patients underwent a molecular genetic study of rs1801282 polymorphism in PPAR-γ2 gene, as well as anthropometric measurements, laboratory and instrumental examinations (including ultrasound (US) steatometry). Results. The study revealed in patients with CG and GG genotypes rs1801282 polymorphism of PPAR-γ2 gene significantly much higher levels of body mass index (p = 0.03), fasting glucose (p = 0.02), insulin (p < 0.0001), and C-peptide (p = 0.02), ALT (p = 0.04), GGTP (p < 0.0001), total cholesterol (p = 0.03), triglycerides (p = 0.002), low-density lipoprotein cholesterol (p = 0.004), very low-density lipoprotein cholesterol (p = 0.001), atherogenic factor (p < 0.0001), except for levels of CAP (p = 0.002), stimulated insulin (p < 0.0001), serum uric acid (p = 0.008), and high-density lipoprotein cholesterol (p < 0.0001) that were significantly less higher compared to CC genotype. Conclusions. In Ukrainians with a combined course of obesity and NAFLD, the carriers of the G allele rs1801282 polymorphism of PPAR-γ2 gene have been shown to have significant metabolic differences that might be associated with protection against the development of steatosis and type 2 diabetes, however increase cardiovascular risk.


Ключові слова

ультразвукова стеатометрія; контрольований параметр згасання; rs1801282 (Pro12Ala) поліморфізм гена PPAR-γ2

ультразвуковая стеатометрия; контролируемый параметр затухания; rs1801282 (Pro12Ala) полиморфизм гена PPAR-γ2

ultrasound steatometry; controlled attenuation parameter; rs1801282 (Pro12Ala) polymorphism of PPAR-γ2 gene

Вступ

У розвитку неінфекційних захворювань, зокрема цукрового діабету (ЦД) 2 типу та неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), особливу роль відіграє такий біологічний фактор ризику, як ожиріння. Ожиріння є мультифакторіальним захворюванням, що характеризується поєднанням негативних наслідків урбанізації (нераціональне харчування та низька фізична активність) і «ощадливого» генотипу [1]. 
У класифікації ожиріння розглядаються два основні генетичні варіанти: моногенне та полігенне (звичайне) ожиріння. Моногенне ожиріння асоційоване з мутацією в одному гені або місці в хромосомі та зустрічається достатньо рідко. Звісно, схильність до звичайного ожиріння є найбільш складним питанням, адже кожна окрема алель, асоційована з огрядним фенотипом, буде мати незначний вплив, а комбінація їх варіантів — додатковий вплив. Так, поєднаний ефект дії множинних варіантів різних генів буде кількісною характеристикою полігенного успадкування. На сьогодні знайдено більше 120 генів, які беруть участь в регуляції маси тіла [2–4]. Серед них особливе місце займають однонуклеотидні поліморфізми (ОНП), що знаходяться в генах FTO, MC4R, MC3R, POMC, LEP, LEPR, PLIN1, APOA5, LIPC, FABP2, IN-SIG2, IRS1, GIPR, ADBR2, ADRB3, UCP1, RETN, ADIPOQ, IL6, PPAR-γ, TCF7L2 та CLOCK або поруч із ними і торкаються зменшення маси тіла [5, 6]. 
Крім цього, очевидною є генетична складова в патогенезі НАЖХП [7–9]. Loobma et al. (2015) [10] стверджують, що приблизно половина від вмісту внутрішньопечінкового жиру пояснюється генетичними причинами, тому пошук факторів ризику прогресії НАЖХП в першу чергу звернений до ОНП деяких генів.
Це поліморфізми генів, що пов’язані з метаболізмом жирів в печінці, — PEMT, MTTP, APOC3, FABP2, DGAT, ACSL4, ADRB3, ADRB 2, LIPC, APOE, CLOCK, ENPP1, IRS 1, ADIPOQ, а також гени, що пов’язані з чутливістю до інсуліну, — PPAR-α, PPAR-γ2, PPARγC1A, TCF7L2, GCKR, MC4R, SPINK 1, LEPR, LEP, поліморфізми генів, що також причетні до НАЖХП та сприяють оксидативному стресу, або гени, що кодують цитокіни TNF, IL6, CD 14, SOD2, HFE, ABCB11, CFTR/MRP [11]. Проте зведені висновки досліджень генів-претендентів як для НАЖХП, так і ожиріння викладені з деякими розбіжностями та протилежними думками.
Серед найбільш вивчених поліморфізмів генів, що є спільними для ожиріння та НАЖХП, звертає на себе увагу поліморфізм rs1801282 (C>G) гена PPAR-γ2 (гамма-рецептор, який активується проліфераторами пероксисом), оскільки він втягнений як у патогенез, так і в лікування НАЖХП [12]. PPAR-γ1 і PPAR-γ2 є двома ізоформами PPAR-γ, які існують завдяки мРНК сплайсингу та наявності 28 додаткових амінокислот на NН2-кінці білка PPAR-γ2, що й обумовлює його транскрипційну активність у 5–10 разів вище від PPAR-γ1. Відомо, що PPAR-γ2 найбільше експресується в жировій тканині і макрофагах, значно менше — у печінці, скелетних м’язах, а також у великій кількості — у плаценті. У випадку надмірної ектопічної експресії печінкових PPAR-γ посилюється утворення тригліцеридів (ТГ) печінкою [13], за рахунок яких вже погіршується стеатоз.
Аналіз клініко-лабораторних особливостей хворих на ожиріння у поєднанні з НАЖХП залежно від поліморфізму rs1801282 під час поєднаного перебігу обох патологій може надалі допомагати при оцінці як серцево-судинного ризику (ССР), так і ризику розвитку ЦД 2 типу для населення України.
Мета — дослідити клініко-лабораторні особливості хворих на ожиріння та НАЖХП залежно від генотипу rs1801282 поліморфізму гена PPAR-γ2.

Матеріали та методи

Дослідження проведено відповідно до Конвенції про захист прав людини щодо застосування біології та медицини (експертний висновок від 29.05.2019 № 122). До проспективного дослідження включено 123 пацієнти, які були консультовані на базі гастроентерологічного та терапевтичного відділень Київської міської клінічної лікарні № 18. Дизайн дослідження: відкрите, клінічне. Критерії включення у дослідження: пацієнти з встановленим діагнозом ожиріння 1–3 ступеня (індекс маси тіла (ІМТ) 30–45 кг/м2) та НАЖХП, визначеної методом ультразвукової (УЗ) стеатометрії, вік — 18–60 років, підвищення АЛТ менше 2,5 раза від верхньої межі норми. Кожним пацієнтом була підписана поінформована згода на включення його у дослідження. Критерії виключення: гепатити іншої етіології, ЦД 1 і 2 типу, інші тяжкі супутні захворювання.
Усім пацієнтам проведено антропометричні обміри (зріст, ІМТ, окружність талії (ОТ) та стегон (ОС) та співвідношення окружності талії до стегон (СТС)), лабораторне (АЛТ, АСТ, гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП), глюкоза, інсулін, С-пептид натще та стимульовані (через 2 год після прийому 75 г глюкози), ліпідний спектр крові, феритин, сечова кислота) та інструментальне обстеження (біоелектрична імпедансометрія, УЗ-стеатометрія).
Для діагностики НАЖХП використовували ультразвуковий метод дослідження за допомогою приладу Soneus P7 (Ultrasign, Україна). Ступінь стеатозу визначали за результатами ультразвукової стеатометрії за шкалою контрольованого параметра згасання (КПЗ, controlled attenuation parameter), яка відповідала морфологічній шкалі NAS (NAFLD activity score): легкий (S1 — 2,20–2,29 дБ/см), помірний (S2 — 2,30–2,90 дБ/см), тяжкий (S3 — більше 2,90 дБ/см). Діагноз «неалкогольний стеатогепатит» встановлювали за наявності біохімічних ознак цитолізу (підвищення АЛТ, АСТ, ГГТП).
Маса тіла, оцінка стану компонентного складу тіла пацієнтів здійснювалася за допомогою біоімпедансного аналізатора фірми OMRON BF-511 (Японія, 2016). При перевищенні вісцеральної жирової тканини більше 8 % у жінок і більше 10 % у чоловіків діагностували абдомінальне ожиріння. Усім пацієнтам проведений пероральний глюкозотолерантний тест (ГТТ) за стандартною методикою, рекомендованою Американською діабетичною асоціацією (ADA, 2020).
Рівень феритину, сечової кислоти, інсуліну визначали імуноферментним методом (ІФА), С-пептиду — за допомогою хемілюмінесцентного імуноаналізу. Визначено HOMA-IR = інсулін (мОд/л) × глюкоза (ммоль/л)/22,5. 
Дослідження параметрів ліпідного профілю включало визначення рівнів загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) і тригліцеридів методом ІФА, використовуючи стандартні набори. Холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), коефіцієнт атерогенності (КА) — згідно з рекомендованими відповідно формулами. 
Визначення наявності rs1801282 (Pro12Ala) поліморфізму гена PPAR-γ2 виконано лабораторією Diagen. Геномну ДНК для молекулярно-генетичного дослідження виділяли з букального епітелію, що був зібраний методом зскрібка за допомогою комерційної тест-системи «АмпліПрайм ДНК-сорб-АМ» (ТОВ «Некст-Біо», Росія). Зберігали виділену ДНК за температури не більше –16°C. Поліморфні варіанти аналізованих генів вивчали методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу із використанням діагностичного набору SNP-експрес-SHOT виробництва ТОВ НПФ «Літех» (Росія). Ампліфікацію і детекцію послідовностей проводили на аналізаторі ROTOR GENE 6000 (Corbett, Австралія). 
Статистичну обробку одержаних результатів виконували з використанням стандартного пакета програм IBM SPSS Statistics Base v.22. Проведено статистичний аналіз отриманих даних, були застосовані методи непараметричної статистики. Для оцінювання міри кореляційного зв’язку застосовувався коефіцієнт рангової кореляції Спірмена. Для розрахунку рівноваги Харді — Вайнберга (HWE) був використаний онлайн-калькулятор за посиланням: https://wpcalc.com/en/equilibrium-hardy-weinberg. Частоти генотипів перевіряли на відповідність рівновазі Харді — Вайнберга за допомогою критерію χ2. Алелеві частоти визначали шляхом підрахунку генів.

Результати та обговорення

За результатами генетичного обстеження 123 хворих на ожиріння та НАЖХП CC-генотип виявлено у 101 (82,11 %), CG — у 19 (15,45 %), GG — у 3 (2,44 %) осіб. Розподіл генотипів і алелей rs1801282 поліморфізму гена PPAR-γ2 відповідав рівновазі Харді — Вайнберга. Розподіл алелей rs1801282 поліморфізму гена PPAR-γ2 досягнуто з очікуваними результатами згідно з HWE (χ² = 2,92; pHWE = 0,09). Внаслідок малої вибірки пацієнтів з генотипом GG (n = 3) для можливості порівняння груп з різними генотипами використали модель рецесивного типу успадкування rs1801282 поліморфізму, поєднавши CG- та GG-генотипи в одну групу.
На рис. 1 і 2 зображені відмінності показників ІМТ та КПЗ залежно від генотипу rs1801282 поліморфізму. За нашими даними, у носіїв мутантної алелі G (CG- та GG-генотипи) виявлено вірогідно вищі показники ІМТ (p = 0,03) та нижчі показники стеатозу (p = 0,002) порівняно з носіями генотипу СС. 
Згідно з табл. 1, медіанні значення досліджуваних показників в обох групах вірогідно не відрізнялися (p > 0,05). З огляду на практично однакові медіанні значення ОТ та вісцерального жиру можемо зробити висновок, що вісцеральний тип ожиріння характерний для всіх варіантів генотипу поліморфізму rs1801282. Також у носіїв G-алелі спостерігається тенденція до збільшення кількості жиру в організмі з дещо вищим медіанним значенням згідно з показаннями імпедансометрії, однак без вірогідної відмінності між групами (p = 0,58), що може бути пов’язано з малою вибіркою пацієнтів з алеллю G.
У результаті порівняльного аналізу показників біохімічного дослідження крові (табл. 2) виявлено, що рівень АЛТ (p = 0,04) і ГГТП (p < 0,0001) був вірогідно вищим у групі з генотипами CG та GG порівняно з СС, а сечової кислоти — нижчим (p = 0,008). 
Відповідно до отриманих нами даних ліпідограми (табл. 3), усі показники вірогідно відрізнялися в досліджуваних групах (р < 0,05). Отримані під час нашого дослідження результати ліпідного спектра крові підтверджуються в схожих дослідженнях асоціативного впливу наявності алелі G rs1801282 поліморфізму на регуляцію жирового обміну [14]. Слід зазначити, що важливою відмінністю у носіїв алелі G є вірогідно вищі рівні атерогенних ліпопротеїдів та вищий рівень КА, які можуть свідчити про потенційно вищий ССР. Так, у польській популяції у носіїв мінорної алелі виявлено більш частий розвиток нестабільної стенокардії [15]. Відомо, що у носіїв мутантної алелі G зменшується активність ліпопротеїдліпази, що призводить до підвищення вмісту атерогенних ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ та зниження рівня ХС ЛПВЩ з більш високими показниками ЗХС, водночас, ймовірно, захищаючи від стеатозу [16, 17]. Носії CG- та GG-генотипів при вірогідно нижчих показниках ступеня стеатозу мали вищі рівні АЛТ, що так само неоднозначно можна інтерпретувати, певно, «ліпотоксичністю» вільних жирних кислот внаслідок активації вже печінково-специфічних PPAR-γ при нижчому рівні КПЗ. 
Зіставляючи отримані показники ГГТ (табл. 4), слід зазначити, що в групі з генотипами CG та GG показники інсуліну натще були вірогідно вищими (p < 0,0001), а показники стимульованого інсуліну — нижчими порівняно з групою пацієнтів CC-генотипу. Крім цього, у носіїв мутантної алелі G рівні глюкози та С-пептиду натще були вірогідно вищими (p = 0,02). Стимульований інсулін може бути кращим показником інсулінової чутливості, тому що синтезується у відповідь на зростаючу концентрацію глюкози в крові, враховуючи м’язову та печінкову інсулінорезистентність. Зважаючи на отримані результати нашого дослідження, можемо зробити висновок щодо кращої інсулінової чутливості у носіїв мутантної алелі G, адже вони мали вірогідно вищі показники ІМТ, тому показник інсуліну та С-пептиду натще був вищий, а вже рівень стимульованого інсуліну — нижчий. Тож певним чином це може захистити β-клітини підшлункової залози від хронічного виснаження. Показники КПЗ мали вірогідний середньої сили прямо пропорційний зв’язок з індексом HOMA-IR (r = 0,60), а рівні стимульованого інсуліну — сильний прямо пропорційний зв’язок з рівнями сечової кислоти (r = 0,86). На сьогодні отримані кореляційні зв’язки показників сечової кислоти з інсуліновою чутливістю, а індексу інсулінорезистентності — зі стеатозом також підтверджуються літературними даними щодо зв’язку сечової кислоти та прогресії НАЖХП. Нині підвищення рівня сечової кислоти внаслідок гіперактивації поліолового шляху обміну глюкози вважається беззаперечним фактором прогресування НАЖХП, як і феритин, що посилює оксидативний стрес [18]. 
За нашими даними, поширеність мінорної алелі поліморфізму гена PPAR-γ становить 18 %. Унаслідок цього в нашому дослідженні можуть бути деякі обмеження під час порівняння медіанних значень груп. В іншому українському дослідженні [19] були отримані дещо відмінні від наших результати. Так, мінорна алель поліморфізму гена PPAR-γ2 зустрічалася майже у третини пацієнтів з НАЖБП. У носіїв цієї алелі було виявлено більш високий вміст сечової кислоти, проте рівень глюкози натще, тригліцеридів і загального холестерину був нижчий, ніж у носіїв СС-генотипу. Така розбіжність може бути пов’язана як з генетичними територіальними та етнічними відмінностями, так і з генетично більш однорідною структурою буковинського населення порівняно з дослідженою нами популяцією міста Києва та Київської області.
Визначення асоціативного впливу вищезгаданих показників на динаміку зниження показників через 3 місяці лікування агоністом PPAR-γ, а також ефективність та їх прогностичне значення для досягнення цільового зниження показника стеатозу є пріоритетним для наступного аналізу отриманих в дослідженні даних.

Висновки

В українській популяції хворих з поєднаним перебігом ожиріння та НАЖХП у носіїв алелі G rs1801282 поліморфізму гена PPAR-γ2 виявлено вірогідні метаболічні відмінності, які можуть бути пов’язані з захистом від розвитку стеатозу та цукрового діабету 2 типу, але водночас підвищувати серцево-судинний ризик.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Джерела фінансування. Робота виконана як фрагмент НДР «Оптимізація діагностики та лікування захворювань органів травної системи в умовах коморбідності», № 0119U100576.

Список літератури

  1. Alfredo J.M., Milagro F.I. Genetics of weight loss: A basis for personalized obesity management. Trends Food Sci. Technol. 2015. № 42(2). P. 97-115. 
  2. Alonso R., Farías M., Alvarez V., Cuevas A. The Genetics of Obesity. Translational Cardiometabolic Genomic Medicine. Еd. by Rodriguez-Oquendo A. London, Elsevier, 2016. P. 161-177. 
  3. Goodarzi M.O. Genetics of obesity: what genetic association studies have taught us about the biology of obesity and its complications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. № 6(3). P. 223-236. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30200-0.
  4. Singh R.K., Kumar P., Mahalingam K. Molecular genetics of human obesity: A comprehensive review. C. R. Biol. 2017. № 340(2). P. 87-108.
  5. Walter S. et al. Association of a Genetic Risk Score With Body Mass Index Across Different Birth Cohorts. JAMA. 2016. № 316. P. 63.
  6. Mao L., Fang Y., Campbell M., Southerland W.M. Population differentiation in allele frequencies of obesity-associated SNPs. BMC Genomics. 2017. № 18(1). P. 861.
  7. Sookoian S., Pirola C.J. Genetic predisposition in nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Mol. Hepatol. 2017. № 23(1). P. 1-12. doi: 10.3350/cmh.2016.0109.
  8. Dongiovanni P., Romeo S., Valenti L. Genetic Factors in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver and Steatohepatitis. BioMed Research. International. 2015. 10 p.
  9. Schwimmer J.B. et al. Heritability of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2009. № 136. P. 1585-1592. doi: 10.1053/j.gastro.2009.01.050.
  10. Loomba R. et al. Heritability of hepatic fibrosis and steatosis based on a prospective twin study. Gastroenterology. 2015. № 149. P. 1784-1793.
  11. Ramos-Lopez O. et al. Guide for Current Nutrigenetic, Nutrigenomic, and Nutriepigenetic Approaches for Precision Nutrition Involving the Prevention and Management of Chronic Diseases Associated with Obesity. J. Nutrigenet. Nutrigenomics. 2017. № 10. P. 43-62. 
  12. Kovalic A.J. et al. Genetic and Epigenetic Culprits in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J. Clin. Exp. Hepatol. 2018. № 8(4). P. 390-402. doi: 10.1016/j.jceh.2018.04.001.
  13. Greenstein A.W. et al. Hepatocyte-specific, PPARγ-regulated mechanisms to promote steatosis in adult mice. J. Endocrinol. 2017. № 232(1). P. 107-121.
  14. Takahashi K. et al. Four Plasma Glucose and Insulin Responses to a 75 g OGTT in Healthy Young Japanese Women. J. Diabetes Res. 2018. 7 p.
  15. Maciejewska-Skrendoa A., Andrzej Pawlikb A., Sawczukc M. PPARA, PPARD and PPARG gene polymorphisms in patients with unstable angina. Gene. 2019. № 711. 143947. 
  16. Lee Y.K., Park J.E., Lee M., Hardwicka J.P. Hepatic lipid homeostasis by peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2. Liver Res. 2018. № 2(4). P. 209-215. Published online 2018 Dec 20. 
  17. Wang Y., Nakajima T., Gonzalez F.J., Tanaka N. PPARs as Metabolic Regulators in the Liver: Lessons from Liver-Specific PPAR-Null Mice. Int. J. Mol. Sci. 2020. № 21. 2061.
  18. Barros R.K., Cotrim H.P., Daltron C.H., Olivera Y.A. Hyperferritinemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Rev. Assoc. med. bras. 2017. № 63(3). P. 284-289.
  19. Присяжнюк В.П., Россоха З.І., Горовенко Н.Г. Асоціація Pro12Ala поліморфізму гена PPAR-γ з біохімічними показниками крові, цитокіновим і адипокіновим профілями та структурно-функціональними параметрами печінки у пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки. Укр. мед. часопис. 2017. № 5(121). С. 144-147.

Повернутися до номеру