Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря


UkraineNeuroGlobal

UkraineCardioGlobal

Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології

Актуальні інфекційні захворювання


Травма та її наслідки

UkraineOncoGlobal

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

UkrainePediatricGlobal

Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій

Жінка та війна: формули виживання

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Газета "Новини медицини та фармації" №12 (700), 2019

Повернутися до номеру

Інфекція Helicobacter pylori: сучасний погляд на фактори вірулентності та патогенності

Автори: Сорокман Т.В., Попелюк Н.О., Колєснік Д.І.
Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна

Рубрики: Гастроентерологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку

Гелікобактеріоз належить до повільних інфекцій, і тільки у 20 % інфікованих осіб розвивається конкретна нозологічна форма хвороби. Ця інфекція є однією з найбільш поширених. Від 30 до 50 % населення земної кулі є носіями Helicobacter pylori (H. pylori) [1]. Це стало вагомою причиною детального вивчення даних мікроорганізмів. Відомо, що не у всіх носіїв діагностують гастродуоденіт чи виразкову хворобу, а саме, за даними літератури, у хворих на гастродуоденіт Н. pylori виявляється в 60–80 випадках, а на виразкову хворобу — у 98–100 [2].


H. pylori — грамнегативна спіралеподібна бактерія, виявлена в епітелії шлунка людини. З моменту свого першого опису Маршаллом і Уорреном (1984) цей вид отримав значну увагу дослідників через його клініко–еволюційне значення [3].

   !    Мета роботи: провести аналіз інформації, що викладена в джерелах літератури, щодо факторів вірулентності та патогенності Helicobacter pylori.

Бактерія насамперед передається в сім’ях і набувається в дитинстві. За відсутності адекватного лікування шлункова колонізація протягом життя може призвести до низки захворювань, таких як хронічний гастрит, виразкова хвороба шлунка і рак шлунка [4, 5]. Зв’язок між раком шлунка, одним з найбільш поширених злоякісних новоутворень, та інфек–цією H. pylori викликає великий інтерес у всьому світі [6]. Міжнародна агенція з дослідження раку (IARC) класифікує H. pylori як «групу 1 (певний канцероген)» [7].

H. pylori і людина спільно розвивалися принаймні 100 000 років. Упродовж цього часу бактерія розробила широкий спектр стратегій для адаптації до мінливих умов [8] і стала однією з найбільш різноманітних бактеріальних видів і, можливо, найбільш успішним людським патогеном, відомим на сьогодні [9]. Однак, незважаючи на їх високу генетичну різноманітність, штами H. pylori є генетично структурованими та демонструють філогеографічні закономірності [10]. Популяційна генетика та філогенетичні відносини між ізолятами дозволили точно відобразити локальні та глобальні демографічні історії людської еволюції [11]. Генетика H. pylori обіцяє пролити світло на поки що невідому динаміку людської еволюції.

H. pylori забруднює навколишнє середовище перорально–оральним або орально–фекальним шляхами, вона може вижити у вигляді кокової форми або в біоплівці [12]. Життєздатність некультивованих кокових форм H. pylori й утворення біоплівки тривало дискутувалися [13]. Однак електронно–мікроскопічні дослідження показали, що H. pylori може існувати в трьох формах: життєздатна спіральна форма, життєздатна кокоподібна форма і нежиттєздатна дегенеративна кокоподібна форма [14]. Життєздатні спіральні і кокоподібні форми мають інтактні структури цитоплазми і клітинну мембрану, що характерне для грамнегативних бактерій. Нежиттєздатні кокоподібні форми мають дегенеративні органели і дезінтегровану клітинну мембрану. Дослідження показали, що вміст білка залишається незмінним під час перетворення спіральної форми в кокоподібну форму H. pylori і бактерія залишається генетично незмінною, що, за словами авто–рів, підтверджує її життєздатність [15]. H. pylori може виживати як культивована форма в дистильованій воді і фізіологічному розчині протягом 14 днів і в штучній морській воді протягом 7 днів [16].

H. pylori реалізує свою патогенність шляхом регуляції експресії різних генів тою мірою, якою це диктується реакцією макроорганізму. Мікро– і макроорганізм створюють тонко налагоджену систему рівноваги, в результаті порушення якої і формується конкретна хвороба з певними клінічними ознаками і прогнозом. Взаємодія H. pylori з клітинами–хазяїнами призводить до індукції запальних реакцій через вивільнення цитокіну/хемокіну, апоптозу або проліферації, що нарешті призводить до стійкої колонізації, тяжкого запалення і порушення епітеліальної бар’єрної функції [17]. Цей процес може сприяти транслокації факторів вірулентності H. pylori і медіаторів запалення в кровообіг і сприяти або інтенсифікувати розвиток системної запальної відповіді і можливих клінічних ефектів інфекцій H. pylori поза шлунком [18].

Н. pylori має досить широкий набір чинників патогенності, які умовно можна розподілити на фактори колонізації (рухливість, адгезини, уреаза), фактори персистенції (ферменти, продукти метаболізму, ліпополісахариди, кокові форми) і фактори, що викликають захворювання (прозапальні фактори, фосфоліпази, ліпо–полісахариди, вакуолізуючий цитотоксин, цитотоксинасоційований антиген, перехресно реагуючі антигени) [19, 20].

H. pylori розробив механізм акліматизації до кислотного середовища шлунка шляхом регулювання уреазної активності. Уреазний генний кластер складається із семи генів, у тому числі каталітичних суб–одиниць (ureA/B), каналу із сечовиною, що містить кислоту (ure I), і допоміжних монтажних білків (ureE–H) [21]. Поперед–ні дослідження показали, що джгутики–опосередкована моторика є суттєвою для колонізації H. pylori слизової шлунка [22], і джгутики можна вважати фактором вірулентності. Джгутики H. pylori в основному складаються з базального тіла, гачка та джгутикової нитки. Джгутикова нитка складається з двох флагелінів (flaA і flaB), кодованих flaA і flaB [23]. Гачок складається з flaE, і він пов’язує базальне тіло і джгутикові нитки [24]. Для повної моторики H. pylori flaA і flaB є необхідними. Отже, flaA можна використовувати як неінвазивний маркер наявності H. pylori–інфекції. Титр анти–flaA антитіл зростає зі збільшенням щільності колонізації H. pylori. Понад 40 білків беруть участь у біосинтезі джгутиків.

Гени розподілені на три класи: сигма–фактор s80 (RpoD, що регулює гени класу 1), сигма–фактор s54 (RpoN, що регулює гени класу 2) і s28 (FliA, що регулює гени класу 3). Нещодавно було показано, що CsrA, зв’язуючий РНК білок, конт–ролює H. pylori шляхом регуляції експресії RpoN і формування джгутиків [25].

Штами H. pylori мають різні гени, що кодують фактори вірулентності, важливі для розвитку захворювання [26–28], які або секретуються, або пов’язані з мем–браною, або переносяться в цитозоль клітин–хазяїнів через систему секреції IV типу, де вони можуть впливати на функції клітини хазяїна. Добре вивчені адгезини, зокрема антигензв’язуючий білок A (BabA) і зв’язуючий сіалову кислоту адге–зин (SabA) [29–32]. Існує кілька інших відомих адгезинів у H. pylori для адаптації до різних тканин, включаючи нейтрофілактивуючий білок (NAP) [33], білок теплового шоку 60 (Hsp60) [34], асоційовані білки (AlpA і AlpB) [35], мембранний білок (HopZ) [36] і lacdiNAc–зв’язуючий адгезин (LabA) [37].

Понад 30 генів містять «острів патогенності» (cagPAI), виявлений у 60 % штамів H. pylori. Кодовані ним білки функціонують як система секреції бактеріальних факторів, які уражають слизову оболонку хазяїна [38]. На підставі проведених досліджень можна припустити, що гени «острова патогенності» визначають й особливості колонізації слизової оболонки, і особливості клінічних проявів захворювання.

Цитотоксин CagA — це фенотиповий маркер вірулентності бактеріального штаму. Інфікування таким штамом призводить до більш тяжкого перебігу захворювання з вираженими клінічними проявами виразкової хвороби, атрофічного запалення слизової оболонки шлунка, карциноми шлунка. У дітей також виявлено зв’язок між інфікуванням штамом CagA і виразкою дванадцятипалої кишки [39]. Установлене патогенетичне значення цитотоксину CagA: він індукує запальний процес, стимулюючи клітини епітелію хазяїна до продукції IL–8 та інших цитокінів.

H. pylori CagA є високоімуногенним білком, що може викликати запальні реакції в тканинах шлунка хазяїна і може впливати на морфологію, полярність і проліферацію клітин; CagA також модулює активність імунних клітин і підвищує ризик виникнення тяжких наслідків, таких як виразка шлунка і рак [40]. Завдяки лізису бактеріальних клітин CagA та інші фактори вірулентності H. pylori також можуть доставлятися до слизової оболонки шлунка в розчинній формі і впливати на клітини імунітету хазяїна. Крім того, H. pylori безперервно продукує фосфоліпідні везикули, які можуть поширюватися циркуляцією і функціонувати як вторинне екстрагастритичне джерело CagA та інших факторів вірулентності. Розпізнавання CagA через слизову оболонку пов’язане зі стимуляцією епітеліальних клітин, які продукують підвищені рівні різних цитокінів, включаючи IL–1b, IL–6 і IL–8, що супроводжується посиленою інфільтрацією активованих нейтрофілів і тяжким запаленням слизової [41].

Крім того, були досліджені флагеліни й, особливо, ліпополісахариди (ЛПС), щоб визначити їх роль у патогенезі H. pylori через активацію експресії NF–kB і хемокінів [42]. Попередні дослідження показали, що ЛПС H. pylori мають імуномодулюючі властивості, а саме знижують ефективність фагоцитозу, цитотоксичну активність і розширення NK–клітин і Т–лімфоцитів.

Автоантитіла, індуковані H. pylori, можуть відігравати важливу роль у H. pylori–асоційованій запальній реакції і викликати шкідливі ефекти. Ці антитіла можуть бути стимульовані різними антигенами Lewis (Le) (Lex, Ley і Lex/y), які наявні в ЛПС–структурі багатьох ізолятів H. pylori [43] і на людських клітинах, включаючи поліморфноядерні лейкоцити, епіте–ліальні клітини шлунка й ендотеліальні клітини. Інші антигени груп крові, включаючи H тип 1, Lea, Leb, нефукозильований полілактозо–амін (i–антиген), сіаліл Lex, і група крові A, але не тип 2, були виявлені в різних ізолятах H. pylori. Крім того, були описані штами, що містять два або три антигени групи крові в їх ЛПС [44]. Варіація фази ЛПС H. pylori, що визначається як випадкова оборотна зміна фенотипу в діапазоні детермінант групи крові, була описана як для референтних, так і для клінічних штамів. Під час інфекції H. pylori різні екологічні чинники, включаючи кислотність шлункового соку, можуть сприяти відбору бактерій із кращим фенотипом за вірулентністю. У моделі «макак–резус — інфекція H. pylori» було показано, що фенотип слизової оболонки шлунка в організмі–хазяїні Ley обирає фенотип Ley–позитивного H. pylori, а фенотип шлунка хазяїна Lex — Lex–позитивної бактерії [45]. Описані також варіації фази від Lex до i–Ag і назад до Lex, від Lex до Lex плюс Ley і від Lex до Ley і формування Lea [46, 47]. Молекулярний механізм зміни фази ЛПС H. pylori залежить від мутацій у генах, що кодують a3–фукозилотрансферази, активності цих білків і їх переваги до вуглеводних залишків, що визначають антигенну специфічність [48].

Експерименти, проведені з використанням моноклональних анти–Le–антитіл, індукованих імунізацією мишей H. pylori, показали, що ці антитіла реагували як із мишачою, так і з людською слизовою шлунка, фовеолярними і залозистими епітеліальними клітинами і парієтальними клітинними каналами. Показано, що моноклональні анти–Lex–антитіла, викликані H. pylori, реагують із поліморфноядерними лейкоцитами, муцином шлунка і H+/K+ –АТФазами [49]. Одним із можливих механізмів, що лежать в основі даного ефекту, є диверсифікація H. pylori в організмі людини через зміну фази ЛПС, зумовлену гетерологічною експресією гена альфа–1,3–фукозилтрансферази. Було висунуто гіпо–тезу, що анти–Le–антитіла, ініційовані H. pylori, якщо вони пов’язані з епітелієм шлунка, можуть викликати комплементзалежний лізис клітин, що сприяє надмірній запальній реакції.

VacA — це екзотоксин, названий за його здатність індукувати вакуолізацію клітин–хазяїнів [50]. VacA описаний як мультирецепторний білок, що має плейотропні ефекти, включаючи деполяризацію мембран, мітохондріальну дисфункцію, автофагію, активацію міто–генактивованих протеїнкіназ, інгібування функції Т–клітин й індукцію апоптозу. Ці функції сприяють стійкій колонізації H. pylori. Описано передбачувану структуру стовбурової петлі в 5–нетрансльованій ділянці, що впливає на транскрипцію vacA і призводить до більш високої експресії і токсичності VacA. Екстратравне місце розташування функціональної VacA в легенях призвело до припущення, що VacA відіграє роль у патогенезі респіраторних захворювань шляхом індукування IL–8 і IL–6. Yahiro et al. [52] описали новий сигнальний шлях для VacA–індукованого апоптозу, який опосередкований цитоплазматичним накопиченням конексину–43 (Cx43), члена родини конексинів, який відіграє роль у розриві і формуванні клітинно–клітинних каналів. Крім того, Chang et al. [53] описали роль кортактину, актинзв’язуючого білка, в регуляції апоптозу, індукованого VacA.

VacA включає N–кінцевий домен 33 кДа, пов’язаний із цитотоксичністю, і C–кінцевий домен 55 кДа, що беруть участь у зв’язуванні бактерії з рецепторами клітинної поверхні. Майже всі штами H. pylori мають ген VacA, однак алельні поліморфізми білка показують клінічне значення і токсичну активність, які пов’язані зі специфічною комбінацією трьох регіонів: сигнального пептиду (варіанти s1 і s2), проміжного регіону (варіанти i1, i2, i3) і середнього регіону (варіанти m1 і m2). Молекулярні епідеміологічні дослідження виявили два нові поліморфні регіони, делеції (варіанти d1 і d2) та c–ділянки (варіанти c1 та c2), розташовані в 3–кінцевій ділянці VacA (рис. 1) [54].

Вони тісно пов’язані з вакуолізуючою активністю H. pylori. Різні типи цих ділянок пов’язані з відмінностями вакуолізації, специфічності та клінічного результату. Тип s1, m1, i1 був класифікований як повністю активний VacA і пов’язаний із більш високим ризиком розвитку раку шлунка, ніж s2, m2 або i2. На відміну від типу s1, s2 форми VacA не мають виявленої вакуолізуючої активності в більшості аналізів in vitro. Порівняно з типами m1/i1 типи m2/i2 значно менш активні і практично нетоксичні. Функція i3 залишається невизначеною. D–ділянка вважається пов’язаною зі зв’язуванням VacA з клітинами шлунка хазяїна і вакуолізуючою активністю, однак переконливих доказів на підтримку цього все ще бракує. Функція c–регіону залишається загадкою. Генотипи s1 і m1 далі класифікували на три підтипи: s1a, s1b, s1c і m1a, m1b, m1c відповідно.

Для генотипу s1/m1 експресія VacA є високоактивною і може пошкодити клітини більш гостро. Було показано, що штами VacA s1 і m1 H. pylori пов’язані з високою активністю запалення слизової оболонки шлунка і підвищеним ризиком розвитку атрофії шлунка і карциноми порівняно з менш вірулентними штамами VacA s2 і m2 [55]. Крім того, генотип VacA і1 сильно пов’язаний з VacA s1, VacA m1 і CagA–позитивними генотипами, тоді як генотипи VacA i2 тісно пов’язані з VacA s2, VacA m2 і CagA–негативними генотипами. Попереднє дослідження показало, що в пацієнтів із раком шлунка субтипи VacA s1a і s1c менш поширені, тоді як вони більш поширені в пацієнтів із виразковою хворобою і хронічним гастритом [55].

Висловлюється думка, що інфекція H. pylori може викликати формування авто–фагосом і ці автофагічні везикули пристосовані для розмноження H. pylori в хазяїна [56]. Однак цей факт внутрішньо–клітинного розмноження H. pylori ще недостатньо вивчений.

Отже, постійна, складна взаємодія між патогеном й імунітетом хазяїна може сприяти порушенню імунітету і подальшому розвитку автоімунітету в сприйнятливих пацієнтів. З огляду на це висловлюється гіпотеза про те, що H. pylori, що має антигени, подібні за структурою клітинам, тканинам і деяким гуморальним сполукам людини, які відіграють важливу структурну та фізіологічну роль завдяки індукції гуморальних і можливих клітинних імунних реакцій, може стимулювати руйнування тканин і розвиток патологічної запальної відповіді. Хронічний вплив на специфічні клітини пам’яті забезпечує їх стійку стимуляцію і перетворення у ефекторні лімфоцити, які можуть брати участь в автоімуноопосередкованому руйнуванні тканин. Необхідні подальші дослідження і глибший аналіз, щоб продемонструвати автоімунний потенціал специфічних антигенів H. pylori.

Висновок

До сьогодні біологічна функція і структура факторів вірулентності та патогенності, а також відкриття нових кандидатів в цьому напрямку є надзвичайно актуальною проблемою, що продовжує розвиватися. Виправданим є подальше вивчення імунологічної відповіді на інфекційні агенти, включаючи H. pylori, та їх ролі в патогенезі автоімунних захворювань.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список літератури знаходиться в редакції



Повернутися до номеру