Газета "Новини медицини та фармації" №11 (698), 2019

Вступ

У червні 1922 року The Times повідомила, що команда відомого біохіміка Dr. E.V. McCollum відкрила невідомий до цього часу вітамін, який чинить специфічний вплив на здоров’я кісток і запобігає такій хворобі, як рахіт [1]. Його назвали вітаміном D за порядком букв латинського алфавіту — він був четвертим відкритим вітаміном.

1 квітня 1969 року була опублікована стаття авторів Mark Haussler і Tony Norman, у якій уперше було доведено існування рецепторів вітаміну D (VDR), виявлених при вивченні фрагментів ядра клітин тонкого кишечника [2].

Як виявилося згодом, рецептори вітаміну D знаходяться в ядрах клітин майже в усіх тканинах організму людини [3]. Ще пізніше було виявлено, що рецептори вітаміну D розміщені також у мембрані клітин [4]. Клітини, що не мають VDR, є винятком, а не правилом.

Для кращого розуміння процесів, до яких може призвести недостатність або дефіцит вітаміну D, коротко розглянемо основні етапи перетворення вітаміну D.

У шкірі 7-дегідрохолестерол (попередник вітаміну D) під впливом ультрафіолетового випромінювання перетворюється в холекальциферол (вітамін D₃); із їжею в організм надходять вітаміни D₂ (ергокальциферол — рослинного походження) і D₃ (холекальциферол — тваринного походження). Отже, недостатність вітаміну D може бути спричинена недостатнім надходженням його з їжею або недостатнім часом перебування на сонці. Слід зазначити, що з віком зменшується рівень 7-дегідрохолестеролу в шкірі, тому літні люди потрапляють у групу ризику недостатності вітаміну D [5]. Було проведено дослідження, яке показало, що концентрація вітаміну в підшкірній жировій тканині збільшилася після 12-тижневого додавання препаратів вітаміну D₂ або D₃ [6]. Отже, пацієнти з ожирінням потрапляють у групу ризику недостатності вітаміну D (підшкірна жирова тканина може секвеструвати вітамін D, що призводить до зниження його біодоступності) [7].

Вітамін D, який потрапляє в організм (із їжею, препаратами вітаміну D) чи утворюється в шкірі, незалежно від шляху надходження є біологічно неактивним. У плазмі крові за допомогою білка, який зв’язує вітамін D, обидві форми (холекальциферол та ергокальциферол) переносяться в печінку, де під впливом ферменту 25-гідроксилази відбувається перший етап перетворення на 25-гідроксивітамін D (кальцидіол, або 25(ОН)D — неактивний метаболіт вітаміну D) [8]. Отже, недостатність вітаміну D також може бути спричинена захворюваннями печінки.

У нирках відбувається другий етап гідроксилювання, і з кальцидіолу за допомогою ферменту 1-альфа-гідроксилази утворюється активний метаболіт вітаміну D — кальцитріол (1,25(ОН)₂D) [9]. Кальцитріол також утворюється в деяких інших тканинах — тих, у яких присутні рецептори вітаміну D і фермент 1-альфа-гідроксилаза, але він використовується тільки в цих тканинах, без циркуляції. При дефіциті чи аномалії ниркової 1,25-гідроксилази, що необхідна для перетворення 25-гідроксивітаміну D у 1,25-дигідроксивітамін D, пацієнти будуть страждати від вітамін-D-залежного рахіту першого типу [10].

Утворення в нирках кальцитріолу регулюється низкою ендогенних та екзогенних чинників. Зокрема, регуляція синтезу 1,25(ОН)₂D у нирках є безпосередньою функцією паратиреоїдного гормону (ПТГ), на концентрацію якого в крові, у свою чергу, за механізмом зворотного зв’язку впливають як рівень самого кальцитріолу, так і концентрація кальцію й фосфору в плазмі крові. Активуючий вплив на 1-альфа-гідроксилазу й процес гідроксилювання мають й інші фактори, зокрема статеві гормони (естрогени й андрогени), кальцитонін, пролактин та інші. Інгібіторами 1-альфа-гідроксилази є сам кальцитріол і низка його синтетичних аналогів, зокрема глюкокортикостероїди, фактор росту фібробластів, що секретується в клітинах кісткової тканини. Також на метаболізм вітаміну D впливають деякі лікарські препарати. При захворюваннях нирок або дефектах їх активності (за умови як підвищеного, так і зниженого рівня 1-альфа-гідроксилази) при достатньому рівні вітаміну D в плазмі крові пацієнти будуть страждати від розладів, подібних до захворювань, спричинених дефіцитом вітаміну D. Наприклад, глюкокортикоїди знижують активність 1-альфа-гідроксилази, виникає недостатність активної форми вітаміну D (кальцитріолу), що призводить до недостатньої резорбції кальцію з кишечника, підвищення ПТГ, вторинного гіперпаратиреозу, підвищеної резорбції кальцію з кісток та остеопорозу. Такий же вплив чинять протисудомні препарати, препарати для лікування ВІЛ і деякі інші. Також захворювання нирок будуть сприяти недостатності вітаміну D за рахунок як зниженого утворення кальцитріолу, так і протеїнурії: із сечею виводиться білок, що зв’язує вітамін D і необхідний на всіх етапах транспортування активних і неактивних метаболітів вітаміну D.

Також у нирках відбувається інактивація кальцитріолу за участі ферменту 24-гідроксилази (CYP24R), активність якої стимулює сам кальцитріол. У результаті утворюється водорозчинний біологічно неактивний метаболіт, який виділяється із жовчю [9]. Із нирок кальцитріол за допомогою білка, що зв’язує вітамін D, переноситься до клітин, які мають рецептори вітаміну D. Кальцитріол опосередковує біологічні ефекти вітаміну D шляхом зв’язування з рецепторами, які в основному знаходяться в ядрах клітин-мішеней. Так, наприклад, зв’язування кальцитріолу з VDR ентероцитів дозволяє рецепторам вітаміну D впливати на експресію генів транспортних білків, які беруть участь у поглинанні кальцію в кишечнику (при будь-яких захворюваннях кишечника цей процес порушується — у групу ризику дефіциту вітаміну D потрапляють пацієнти із захворюваннями кишечника, синдромом мальабсорбції). Рецептори вітаміну D знаходяться в ядрах клітин більшості органів [3]. За відсутності рецепторів вітаміну D або при їх структурних змінах при достатньому рівні вітаміну D у плазмі діагностуються складні спадкові захворювання, наприклад вітамін-D-резистентний рахіт (спадкова мутація) [11].

Усі перераховані компоненти метаболізму вітаміну D і RVD об’єднують в ендокринну систему вітаміну D, функції якої полягають у здатності генерувати біологічні реакції в тканинах-мішенях за рахунок регуляції RVD-транскрипції генів (геномний механізм — рецептори вітаміну D у ядрах клітин) і швидких позагеномних реакцій, що здійснюються при взаємодії з рецепторами вітаміну D, які локалізуються на мембранах низки клітин (цей механізм схожий на дію механізму стероїдних гормонів [4]).

 За рахунок геномних і позагеномних механізмів ендокринна система вітаміну D бере участь у регуляції мінерального гомеостазу (насамперед кальцій-фосфорного обміну) і регуляції експресії 2777 генів, з яких менше ніж 40 регулюють мінеральний гомеостаз (тобто дія вітаміну D є плейотропною, або багатовекторною) [12].

Розвиток молекулярних досліджень і виявлення VDR у багатьох тканинах, що не беруть участі в метаболізмі кальцію й фосфору, ініціювали еру інтенсивних досліджень інших некласичних (або нескелетних) функцій вітаміну D. Ця плейотропна дія вітаміну D дає всі підстави вважати, що вітамін D є надзвичайно важливим для здоров’я людини.

Визначення достатності вітаміну D

► Який рівень вітаміну D є достатнім для здоров’я?

На даний час оптимальна концентрація для здоров’я кісток і підтримання стабільного мінерального обміну світовими товариствами визначається в різних діапазонах. Наприклад, Institute of Medicine вважає оптимальною концентрацією 20–40 нг/мл [13], Endocrine Society (ES) — 30–50 нг/мл [14] (для переведення в нмоль/л потрібно помножити на 2,496).

Усі експерти згодні з тим, що концентрація, менша за 20 нг/мл, є неоптимальною для здоров’я скелета, а нижча за 10 нг/мл свідчить про тяжкий дефіцит [14].

Поза скелетом оптимальна концентрація вітаміну D на даний час не встановлена, хоча ES вважає, що рівень 30–50 нг/мл є достатнім як для здоров’я кісток, так і для всіх інших нескелетних ефектів вітаміну D [14].

Верхня безпечна межа рівня вітаміну D також точно не встановлена. Концентрація 25(OH)D у межах 30–50 нг/мл є оптимальною, бо не призводить до гіперкальціурії й гіперкальціємії. Окрім того, фермент, який перетворює неактивний 25-гідроксивітамін D в активний кальцитріол (1-альфа-гідроксилаза), має найбільшу активність при рівні вітаміну D близько 40 нг/мл [14, 15]. Вважається, що концентрація понад 80 нг/мл є токсичною. Насправді досягти такої концентрації у вітамін-D-дефіцитних осіб практично неможливо. Але з огляду на його можливу токсичну дію й наявність осіб із гіперчутливістю до вітаміну D перед призначенням вітаміну D бажано визначити його рівень.

Які тести найкраще вимірюють рівень вітаміну D?

Як було зазначено вище, у печінці відбувається перший етап перетворення холекальциферолу й ергокальциферолу, після чого ці неактивні метаболіти потрапляють у кров. Саме їх сумарна концентрація вимірюється для визначення рівня вітаміну D у плазмі крові. Загальна назва — 25-гідроксивітамін D, або 25(OH)D. Цей тест показує запас вітаміну D в організмі. Також він є найкращим для моніторингу лікування недостатності вітаміну або його дефіциту. Наприклад, якщо при адекватному дозуванні через 3 місяці ефекту від лікування немає, можна запідозрити або некомплаєнтність, або синдром мальабсорбції. Для коректності вимірювання концентрації вітаміну D бажано використовувати один і той же лабораторний метод. Для адекватної диференціальної діагностики вітамін-D-дефіцитних станів, що не пов’язані з недостатнім надходженням вітаміну D із зовнішніх джерел, необхідні додаткові складні лабораторні дослідження.

При лікуванні дефіциту або недостатності вітаміну D і застосуванні великих навантажувальних доз бажано не лише контролювати рівень вітаміну D у плазмі крові, але й пам’ятати про можливість досягнення токсичного рівня й ускладнення, пов’язані з надмірними дозами вітаміну D. Особливо ретельного контролю потребують вагітні жінки, у яких, згідно з інструкціями до всіх препаратів вітаміну D, необхідно уникати довготривалого передозування вітаміном D через можливий розвиток гіперкальціємії, що призводить до вад і порушень фізичного й розумового розвитку плода, стенозу аорти й ретинопатії в дітей. Рекомендується регулярно контролювати рівень креатиніну в крові й рівень кальцію в сироватці крові й сечі. За необхідності дозу слід відкоригувати залежно від концентрації кальцію в сироватці крові.

При проведенні рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження щодо впливу добавок вітаміну D під час вагітності й лактації на масу плода при народженні й ріст плода в період до одного року життя [16] і призначенні вагітним щотижневих доз вітаміну D від 4200 до 28 000 МО/тиждень первинним засобом безпеки було вимірювання загальної концентрації кальцію в сироватці крові матері на початку дослідження, у 30 тижнів вагітності, у пологах, через 3 і 6 місяців після пологів або під час госпіталізації (якщо це було можливо). Підвищення рівня кальцію дворазово до 2,6 ммоль/л або однократно до 2,8 ммоль/л розглядалося як гіперкальціємія. Вторинна безпека визначалася концентрацією кальцію в сироватці крові в дітей віком від 3 до 6 місяців і співвідношенням кальцію в сечі й креатиніну в матері.

Профілактика й лікування дефіциту вітаміну D

Для лікування дефіциту вітаміну D існують загальноприйняті рекомендації. По-перше, при неможливості визначення статусу вітаміну D рекомендовані профілактичні заходи для достатнього надходження його в організм (інсоляція, раціональне харчування). Якщо з будь-яких причин такі рекомендації не виконуються, рекомендоване дозування, у якому враховується маса тіла й вік. Люди з ожирінням потребують подвійної дози вітаміну D порівняно з дозами, рекомендованими для їх однолітків із нормальною масою тіла. Дорослим, старшим за 75 років, також рекомендовані подвійні дози (наприклад, 2000–4000 МО/добу). Якщо ж дорослі входять до групи ризику дефіциту вітаміну D, необхідне обов’язкове визначення рівня вітаміну D, лікування й підтримання оптимального рівня в межах 30–50 нг/мл. Якщо ж оцінка рівня неможлива, рекомендуються максимальні загальнопопуляційні дози для цієї вікової групи.

Також перед початком лікування бажано оцінити наявність гіперчутливості до вітаміну D: гіперкальціємії, гіперкальціурії, нефрокальцинозу, нефролітіазу тощо. У такій групі слід ретельно контролювати рівень кальцію в крові й сечі, рівень ПТГ і 25(OH)D.

Лікування дефіциту вітаміну D [17]

Дозування при дефіциті 10–20 нг/мл

Якщо препарати вітаміну D призначаються вперше, то потрібні максимально допустимі дози для цієї вікової групи. Якщо лікування було розпочато раніше й не дало ефекту, дозу потрібно збільшити у два рази й оцінити рівень вітаміну D через 3 місяці.

Якщо ж дорослі мають такі скелетні симптоми, як деформація кісток, біль у кістках, часті переломи в анамнезі, потрібне ретельне обстеження: визначення мінеральної щільності кісток за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії й лабораторна оцінка кальцієво-фосфатного метаболізму (кальцій, фосфати, активність лужної фосфатази, ПТГ, кальцій/креатинін у сечі).

Дозування при тяжкому дефіциті 0–10 нг/мл

При тяжкому дефіциті 0–10 нг/мл дорослим можна починати з дози 6000 МО у всіх вікових групах та оцінити рівень вітаміну D через 1–2 місяці. Лікування має тривати як мінімум 3 місяці з метою досягнення рівня 30–50 нг/мл, після чого обов’язково переходити на послідовну підтримуючу дозу. Для хворих із скелетними симптомами рекомендовано такі ж обстеження, як і при дефіциті до 10–20 нг/мл.

Інші методи лікування дефіциту вітаміну D

Існують інші методи лікування дефіциту вітаміну D (рівень менше від 20 нг/мл) у дорослих незалежно від віку: 50 000 МО вітаміну D₂ або D₃ раз на тиждень протягом 8 тижнів або 6000 МО/добу вітаміну D₂ або D₃ протягом 8 тижнів [14]. Якщо пацієнти приймають ліки, що впливають на метаболізм вітаміну D (глюкокортикоїди, протиепілептичні препарати, антиретровірусна терапія), рекомендується щонайменше 6000–10000 МО вітаміну D щодня.

Після досягнення оптимального рівня (понад 30 нг/мл) рекомендоване підтримуюче лікування 1500–2000 МО/добу.

У випадку відсутності результату щодо покращення статусу вітаміну D можна розглянути проведення лікувальних курсів за допомогою ультрафіолетового випромінювання (сонячне світло або лампи для загару).

Зв’язок вітаміну D із репродуктивним здоров’ям як у жінок, так і в чоловіків був встановлений після виявлення рецепторів ферменту 1-альфа-гідроксилази та VDR у молочних залозах, плаценті, яєчниках, ендометрії й гіпофізі, а в чоловіків — у яєчках і сперматозоїдах [18, 19]. На даний час вважається доведеним зв’язок низького рівня вітаміну D із синдромом полікістозних яєчників, безплідністю, ендометріозом, міомою матки й іншими захворюваннями репродуктивної сфери [20].

Потрібно пам’ятати, що в деяких випадках дія вітаміну D є U-подібною: як низькі, так і високі концентрації можуть впливати несприятливо. Особливо різко це виражено в чоловіків, у яких як низька (менше від 25 нг/мл), так і висока (понад 50 нг/мл) концентрація вітаміну D знижує не тільки кількість сперматозоїдів, але й їх прогресуючий рух, а також збільшує кількість морфологічних аномалій [21].

Високі рівні вітаміну D і його метаболітів виявляються в децидуальній тканині з першого триместру вагітності, що свідчить про його внесок у процес імплантації [18]. Рецептори до вітаміну D також виявлені в трофобласті, жовтковому мішку й плаценті.

Цікавим є той факт, що неактивна форма вітаміну D (кальцидіол) вільно проходить через плаценту: рівень 25(ОН)D пуповинної крові, як правило, становить приблизно 75–100 % від материнських значень. Перехід активної форми (кальцитріолу) плацентою блокується: рівень 1,25(ОН)₂D становить 25–40 % від материнського рівня [22]. На підставі цього можна дійти висновку, що плід сам синтезує кальцитріол для власних потреб. Завдання вагітної — забезпечити нормальне надходження вітаміну D для плода.

Зараз відомо, що на здоров’я майбутньої дитини впливає внутрішньоутробний розвиток. В Австралії було проведено дослідження зв’язку між статусом вітаміну D у матері й піковою кістковою масою потомства [23]. Оцінювали рівень вітаміну D у вагітних у 18 тижнів вагітності й у їхніх дітей, які досягли 20-річного віку: за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії вимірювали загальний вміст мінеральних речовин у кістковій тканині й мінеральну щільність кісток. Материнський дефіцит вітаміну D був пов’язаний зі зниженням на 2,7 % загального вмісту мінеральних речовин у кістковій тканині тіла (2846 ± 20 г проти 2924 ± 16 г, p = 0,004) і зниженням на 1,7 % мінеральної щільності кісток (1053 ± 7 мг/см² проти 1071 ± 5 мг/см², p = 0,043) у потомства.

Висновки

Вітамін D необхідний на кожному етапі людського життя — від зачаття до глибокої старості. В Україні у 2012 році було проведено епідеміологічне дослідження, яке показало, що лише 4,6 % населення мають достатній рівень вітаміну D [24]. З огляду на доведений зв’язок низького рівня вітаміну D з підвищеною загальною смертністю в популяції в людей європеоїдної раси [25], доступність визначення рівня вітаміну D і доступність фармакологічних препаратів, проблема дефіциту вітаміну D може бути вирішена.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.