Газета «Новости медицины и фармации» №2 (679), 2019

Відомо, що метаболічний синдром є поєднанням низки взаємозалежних факторів (центрального ожиріння, інсуліно–резистентності, дисліпідемії, підвищеного артеріального тиску). Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) у вигляді стеатозу й неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) є проявом метаболічного синдрому. Захворюваність на НАЖХП швидко зростає в усьому світі відповідно до збільшення поширеності ожиріння й на даний час є найпоширенішим хронічним захворюванням печінки, у тому числі в західних країнах [5, 6].

Поширеність МС у хворих із НАЖХП збільшується серед осіб із вищим індексом маси тіла (в осіб із нормальною масою тіла та НАЖХП поширеність МС становить 18 %, в осіб із НАЖХП та ожирінням поширеність МС сягає 67 %). У той же час при стеатозі печінки МС реєструвався в 53 % осіб, а при НАСГ він реєструвався у 88 % хворих [4]. За даними інших дослідників, на даний час реєструється велика поширеність НАЖХП, що зачіпає 10–30 % населення світу (близько одного мільярда осіб). B.J. Perumpail et al. (2017) уточнюють, що поширеність НАЖХП серед населення, яке страждає від ожиріння, коливається від 30 до 37 % [7, 8]. За даними Yoshihisa Takahashi et al. (2015), поширеність неалкогольної жирової хвороби печінки й неалкогольного стеатогепатиту становить 46 і 12 % відповідно [5, 6]. За даними Amedeo Lonardo et al. (2016), поширеність НАЖХП у загальній популяції серед дорослих у Європі й США за даними візуалізаційних досліджень приблизно вдвічі вища, ніж за даними печінкових змін у сироватці крові, і становить приблизно 25–30 %. Поширеність її в азіатських популяціях оцінюється в 27 %. Найвища поширеність захворювання спостерігається в південноамериканських і близькосхідних країнах, а найменша — в країнах Африки. Захворюваність на НАЖХП у країнах Азії становить близько 52 випадки на 1000 осіб на рік і 28 на 1000 осіб на рік в Ізраїлі. Дослідження на півночі Італії виявило, що захворюваність на НАЖХП становила приблизно 2 випадки на 1000 осіб на рік серед жінок, які зазнали гістеректомії. За останні кілька десятиліть різко зросла захворюваність у корейських популяціях [7–9]. При обстеженні 3147 хворих у Японії НАЖХП виявлено приблизно в 10 % осіб. В іншому японському дослідженні оцінювали підвищений рівень амінотрансфераз, збільшення маси тіла й розвиток інсулінової резистентності протягом 5 років, щоб виявити хворих із НАЖХП. Була встановлена захворюваність на НАЖХП у 31 особи на 1000 осіб на рік. У ретроспективному дослідженні, проведеному в Англії, встановлено 29 випадків захворюваності на 100 000 осіб на рік [10]. За даними Chris Estes et al. (2018), кількість НАЖХП загалом у населення в 2015 р. становила 83,1 млн випадків із рівнем поширеності 30,0 % серед населення віком ≥ 15 років і 25,8 % — в усіх вікових групах. За прогнозами, до 2030 р. чисельність хворих із НАЖХП досягне 100,9 млн випадків. Поширеність у 2030 р. буде становити близько 33,5 % у віці ≥ 15 років і 28,4 % — у всіх вікових групах. Середній вік осіб із НАЖХП у 2015 р. становив 50 років, у 2030 р. передбачається його збільшення до 55 років [11].

Серед хворих із патологічним ожирінням, які піддаються баріатричній хірургії, показник поширеності НАЖХП може сягати 90 %. У той же час не всі пацієнти з НАЖХП мають надлишкову вагу або ожиріння. Близько 8–10 % пацієнтів із НАЖХП мають рівень індексу маси тіла менше від 25 [3].

Поширеність НАЖХП у хворих із цукровим діабетом (ЦД) коливається від 45 до 75 % у великих стаціонарних дослідженнях і від 30 до 70 % — у популяційних дослідженнях. Поширеність гістологічно діагностованого стеатогепатиту становить приблизно 2–3 % у дорослого населення загалом; у лікарняних дослідженнях в осіб із цукровим діабетом 2-го типу реєструється поширеність від 56 до 76 %, в амбулаторних когортних дослідженнях — від 22 до 83 %. В іншому дослідженні поширеність НАЖХП у пацієнтів з ожирінням і нормальним рівнем сироваткових амінотрансфераз реєструвалась на рівні 76 %, а стеатогепатиту — 56 %. У той же час встановлено, що фіброз і навіть цироз печінки також можуть виникати в таких хворих. З урахуванням цих даних автори припускають, що з метою покращення діагностики НАЖХП слід знизити рівень «нормального» діапазону сироваткових ферментів [12].

У США НАЖХП вважається найпоширенішою причиною хронічних захворювань печінки, що зачіпають від 80 до 100 мільйонів осіб, серед яких майже у 25 % хвороба прогресує до стеатогепатиту [13, 14]. У США щорічні прямі медичні витрати з приводу НАЖХП становлять близько 103 млрд доларів ($ 1613 на пацієнта). У країнах Європи (Німеччина, Франція, Італія та Велика Британія) налічується близько 52 млн людей із НАЖХП, а щорічні витрати становлять близько 35 млрд євро (від 354 до 1163 євро на пацієнта) [15].

За даними Mehmet Sayiner et al. (2018), приблизно в 10–20 % хворих із НАЖХП виявляється стеатогепатит [3]. Поширеність НАСГ у загальній популяції становить від 1,5 до 6,5 % [3, 7].

За підрахунками Chris Estes et al. (2018), 3–5 % дорослих у США мають неалгокольний стеатогепатит. Згідно з підрахунками в моделі прогресування хвороби, приблизно 20 % випадків НАЖХП у 2015 році були класифіковані як НАСГ, що відповідало 3 % дорослого населення. У той же час оцінка поширеності НАСГ і частоти прогресування фіброзу серед випадків НАЖХП важко піддається прогнозуванню через значну кількість факторів і недостатність методології. Так, згідно з аналізом, встановлено, що 20–25 % осіб із НАЖХП на даний час мають НАСГ, близько 20 % осіб із НАСГ мають фіброз ≥ F3 [11]. Прогнозується збільшення числа випадків НАСГ на 63 % порівняно з 16,52 млн випадків у 2015 р. — до 27 млн у 2030 р. Очікується, що поширеність НАСГ зросте з 20 до 27 %, що є відображенням прогресування захворювання, збільшення частки осіб із діабетом і старіння населення. У дослідженні 2015 року з вибіркою 3 310 000 випадків приблизно 20 % хворих на НАСГ мали ступінь фіброзу F3/F4 або пізню стадію захворювання печінки. Очікується, що до 2030 року ця цифра зросте більше ніж на 160 % — до 7,94 млн випадків і буде становити 29 % випадків НАСГ. Кількість випадків цирозу серед хворих із НАСГ збільшиться на 163 % — з 1,16 млн випадків до 3,05 млн протягом 2015–2030 рр. Кількість хворих із фіброзом F3 збільшиться на 124 % (до 4,49 млн випадків у 2030 р.), з фіброзом F2 — на 82 % (до 6,13 млн), з фіброзом F1 — на 43 % (до 9,05 млн), з фіброзом F0 — на 11 % (до 3,88 млн). За даними недавнього дослідження, 417 524 особи в США живуть із цирозом печінки, асоційованим із НАЖХП, і приблизно 4 104 871 особа живе з розвиненим фіброзом [3].

► За прогнозом, з урахуванням збільшення захворюваності, НАЖХП стане переважною причиною хронічних хвороб печінки у більшості країн світу, і, як очікується, вона стане провідним показанням для трансплантації печінки в найближчому майбутньому [4, 10].

НАЖХП зазвичай зустрічається в людей з ожирінням і надлишковою вагою середнього віку, у більшості випадків це захворювання виникає в осіб старшого віку, хоча на сьогодні час появи початкових проявів зміщується до підліткового і навіть дитячого віку [12]. За даними NHANES III (за показниками аланін–амінотрансферази (АЛТ)), спостерігається загальна тенденція до збільшення захворюваності на НАЖХП із віком, коли пікова поширеність відзначається у віці 50–60 років у чоловіків (від 30 до 40 років — 16,1 %; від 41 до 50 років — 22,3 %, від 51 до 60 років — 29,3 %, понад 60 років — 27,6 %). У жінок поширеність НАЖХП зростає з віком, особливо після менопаузи (12,5 % — у віці від 30 до 40 років, 16,1 % — від 41 до 50 років, 21,6 % — від 51 до 60 років, 25,4 % — понад 60 років). В осіб, які лікувались у геріатричній лікарні, поширеність становила 46 % [14]. За даними Chris Estes et al. (2018), найнижчий показник поширеності НАЖХП спостерігався серед чоловіків і жінок віком < 30 років, а найвищий — серед осіб віком 40–49 років [11]. Різноманітні витрати найвищі в пацієнтів віком 45–65 років. Вони є значно вищими, якщо включені соціальні витрати, після пересадки печінки [9, 15].

Метаболічні предиктори НАЖХП змінюються залежно від статі. Жінки в репродуктивному періоді мають менший ризик виникнення НАЖХП порівняно з чоловіками, водночас після мено–паузи в жінок поширеність хвороби така ж, як у чоловіків. На Заході поширеність НАЖХП у чоловіків становить від 30 до 40 %, у жінок — від 15 до 20 % [14]. Поширеність НАЖХП (при встановленні діагнозу за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД)) — приблизно 25–30 % серед дорослого населення, у чоловіків вона більше, ніж у жінок, і становить від 20 до 40 %. При цукровому діабеті в представників обох статей поширеність не відрізнялась [12].

Для жирової хвороби печінки характерне накопичення в гепатоцитах ліпідів, переважно тригліцеридів, за відсутності іншої, конкуруючої етіології захворювання печінки (алкогольної хвороби печінки, вірусного гепатиту С тощо). Неалкогольна жирова хвороба печінки має клініко-лабораторні прояви у вигляді жирової печінки, неалкогольного стеатогепатиту, фіброзу різного ступеня вираженості, цирозу. Для неалкогольної жирової хвороби печінки характерне накопичення печінкового жиру ≥ 5 % за відсутності інших причин. За даними Ю.М. Степанова зі співавт. (2018), у всіх хворих з НАЖХП відзначалися зміни показників ліпідограми: підвищувався вміст холестерину, β-ліпопротеїдів, ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності і знижувався вміст ліпопротеїдів високої щільності, рівень глікемії натще був вищим від показників у контрольній групі (найвищі — у хворих на стеатоз печінки, нижчі — при стеатогепатиті, нормальні — при цирозі печінки). У всіх хворих на НАЖХП були порушення вуглеводного обміну у вигляді інсулінорезистентності (у всіх хворих показники НОМА-IR досягали рівня інсулінорезистентності (> 3)). Порушення ліпідного обміну були більш вираженими у хворих на стеатоз печінки в поєднанні з переважанням у цій групі хворих із надлишковою масою тіла (66,7 %) та ожирінням (33,3 %). Автори підкреслюють, що ці дані вказують на інтенсивність мета–болічних змін на початковому етапі розвитку НАЖХП [4].

У той же час не всі хворі з НАЖХП мають типові особливості метаболічного синдрому (хворі, які несуть щонайменше один пататиноподібний фосфоліпазний домен, що містить 3-генний варіант алелі (PNPLA3), не мають метаболічних порушень) [4].

Факторами ризику для розвитку НАЖХП є центральне ожиріння, діабет 2-го типу, дисліпідемія, гіпертонія, фактори, пов’язані зі способом життя (низька фізична активність, дієта з високим вмістом жирів) [7, 9]. Вісцеральне ожиріння, діабет 2-го типу, дисліпідемія, синдром полікістозних яєчників, обструктивне апное сну й гіпотиреоз визначають більш високий ризик розвитку НАЖХП і прогресування НАСГ [3]. За даними низки досліджень, абдомінальне ожиріння з підвищеною окружністю талії особливо сильно корелює з НАЖХП. У нещодавньому когортному дослідженні (2017 рік) вісцеральне ожиріння асоціювалося з НАЖХП залежно від його ступеня. Були виявлені значні зв’язки НАЖХП із підшкірним ожирінням незалежно від вісцерального ожиріння. Встановлено, що вісцеральне ожиріння збільшує ризик виникнення НАЖХП із різним ступенем фіброзу. Багатофакторний аналіз показав, що вісцеральне ожиріння незалежно пов’язане з підвищеним ризиком розвитку НАСГ і значного фіброзу. Останніми роками декілька когортних досліджень продемонстрували зв’язок між зміною маси тіла й розвитком НАЖХП. Встановлено, що збільшення маси тіла на 2 кг у межах норми збільшує ризик розвитку НАЖХП. Ожиріння є додатковим чинником, що викликає двократне збільшення розвитку стеатозу в умовах значного вживання алкоголю [9, 14]. У той же час НАЖХП може розвиватись у пацієнтів з нормальною й зниженою вагою [17]. Також на розвиток НАЖХП мають вплив гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм, полікістоз яєчників і обструктивне апное сну. Крім цих факторів, важливу роль у розвитку ожиріння й НАЖХП відіграють погана якість сну й позбавлення сну. За даними когортних досліджень, депривація сну може бути незалежно пов’язана з НАЖХП. Низький рівень якості сну був позитивним предиктором НАЖХП у чоловіків і жінок [14]. Деякі фактори, такі як етнічна належність, ожиріння й цукровий діабет, мабуть, додатково впливають на ризик розвитку гепато–целюлярної карциноми (ГЦК) серед пацієнтів із НАЖХП [2].

Прогресування НАЖХП, як правило, повільне, відбувається протягом більше ніж десятиліття і в більшості випадків є безсимптомним. У 10–20 % хворих із НАЖХП зміни прогресують не тільки до неалкогольного стеатогепатиту, але й до мультиорганних системних захворювань [7]. У хворих із неалкогольним стеатозом прогресування фіброзу спостерігається досить рідко, на той час як стеатогепатит частіше прогресує до цирозу й гепатоцелюлярної карциноми. Проте окремі дослідження показують, що стеатоз може прогресувати в стеатогепатит із поширеним фіброзом, і це означає, що він не може вважатися доброякісним станом [10]. Також повільне прогресування хвороби при НАЖХП і швидке — при НАСГ підтвердили дослідження у Великій Британії й Данії. За 8 років спостереження цироз розвинувся у 21–26 % хворих із 3-м і 4-м гістологічним типом порівняно з 3 % пацієнтів із 1-м і 2-м типом. Прогресування простого стеатозу у фіброз спостерігали у 24 % пацієнтів із НАЖХП. В іншому дослідженні серед 52 хворих із НАЖХП протягом 3 років розвиток стеатогепатиту констатували у 23 % осіб. Еволюція до НАСГ, за даними інших дослідників, може відбуватися ще в більшої кількості хворих — до 44–64 % [14]. Модель розвитку НАЖХП передбачає, що для прогресування хвороби до цирозу потрібно 20–30 років, а рівень декомпенсації в тих, хто має цироз, щорічно буде становитиме близько 3–4 % [11]. За даними Yoshihisa Takahashi et al. (2015), стеатогепатит є прогресуючим захворюванням і у 20 % хворих може призвести до роз–витку цирозу печінки й гепатоцелюлярної карциноми. У 30–40 % хворих із цирозом печінки розвиваються летальні наслідки [5, 6]. Ризик прогресування НАСГ до цирозу через 8 років оцінюється в межах від 21 до 26 %. Відомо, що розвиток цирозу підвищує ризик прогресування до ГЦК і/або печінкової декомпенсації. Стадія фіброзу є відмінним предиктором результату. До факторів ризику розвитку НАСГ належать ожиріння, похилий вік, жіноча стать, етнічна приналежність, цукровий діабет і гіпертонія [14].

У даний час НАСГ є другим провідним чинником етіології цирозу серед дорослих, які очікують на трансплантацію печінки, в США і, як очікується, незабаром буде провідним показанням для трансплантації печінки [3, 6, 13, 14]. Wong et al. показали, що НАСГ є найбільш швидко зростаючим фактором для трансплантації печінки в пацієнтів із ГЦК. За даними авторів, кількість хворих із НАСГ-ГЦК, які перенесли транс–плантацію печінки, за 2002–2012 рр. збільшилася майже в 4 рази. Очікується, що захворюваність на ГЦК, пов’язану з НАЖХП, у майбутньому зросте. Встановлено, що кількість нових зареєстрованих випадків НАСГ зросла серед дорослих, які очікують на транс–плантацію печінки, на 270 % порівняно з випадками алкогольної хвороби печінки, кількість яких зросла на 45 %, і інфікуванням вірусом гепатиту С (HCV) — на 14 % [18, 19]. Очікується, що протягом наступних 5–15 років неалкогольний стеатогепатит відсуне на друге місце HCV-інфекцію, яка на даний момент є провідним етіологічним фактором захворювань печінки, що потребують трансплантації. На даний час НАСГ є провідною нозо–логією, що впливає на гепатоцелюлярний рак [16].

Останніми десятиліттями поширеність надмірної ваги й ожиріння зросла в усьому світі. Разом із тим зросла кількість захворювань, пов’язаних з ними, таких як цукровий діабет 2-го типу, ішемічна хвороба серця (ІХС), інсульт, деякі типи раку, НАЖХП, остеоартрит. Існує чимало доказів того, що ожиріння є фактором ризику щодо раку органів шлунково-кишкового тракту (стравоходу, колоректального, жовчних протоків, підшлункової залози, печінки) [19, 20]. Наявність НАЖХП часто асоціюється з кількома непечінковими супутніми захворюваннями. За даними низки досліджень, широкий спектр екстрапечінкових проявів і корелятів НАЖХП включає серцево-судинні захворювання, хронічні захворювання нирок, колоректальний рак, синдром обструктивного апное сну, псоріаз, ендокринні розлади, резистентність до інсуліну, цукровий діабет, дисфункцію щито–подібної залози, синдром полікістозних яєчників, остеопороз [12]. За даними Oren Tirosh (2018), більшість хронічних захворювань печінки пов’язані з гіпоксичними станами, пов’язаними з метаболічними захворюваннями, у тому числі НАЖХП. Синдром обструктивного апное сну (СОАС) і НАЖХП часто реєструються в пацієнтів з порушеннями обміну речовин. СОАС асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних і метаболічних ускладнень. Є припущення, що хронічна переривчаста гіпоксія під час СОАС також може вплинути на розвиток і тяжкість НАЖХП. Встановлено, що простий стеатоз підвищує чутливість гепато–цитів до гіпоксичної травми [21].

За даними M.H. Le et al. (2017), хворі з НАЖХП частіше мали гіпертонію, гіперхолестеринемію, гіперліпідемію, метаболічний синдром, діабет, астму, артрит, ішемічну хворобу серця, застійну серцеву недостатність, інсульт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) і рак, були схильні до вищих показників ІМТ, окружності талії, АЛТ, аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, тромбоцитів, креатиніну, глюкози натще, інсуліну натще, індексу HOMA та тригліцеридів [6].

Відповідно до результатів більшості досліджень, серед змінних факторів ризику розвитку НАЖХП ожиріння є найважливішим фактором [10]. Кілька досліджень незалежно продемонстрували сильний зв’язок між НАЖХП і метаболічним синдромом. Жирова печінка фактично вважається печінковим проявом метаболічного синдрому. Проте недавні дослідження показують, що вона є кращим показником МС, ніж існуючі критерії метаболічного синдрому. На даний час вважається, що НАЖХП сильно пов’язана з факторами ризику порушень метаболізму, розвитку ожиріння, цукрового діабету 2-го типу та дисліпідемією. Дослідження, побудоване на аналізі даних 3846 осіб у США, показало, що НАЖХП є станом, сильно пов’язаним з особливостями метаболічного синдрому [10, 19]. За даними S. Ballestri et al. (2016), у групі з 81 411 хворих (із восьми досліджень) за період спостереження, що становив у середньому 4,5 роки, НАЖХП асоціювалася з підвищеним ризиком розвитку МС і ЦД [22].

Епідеміологічні дані підкреслюють двонаправлений зв’язок між НАЖХП і цукровим діабетом. Показано, що НАЖХП асоціюється з встановленим цукровим діабетом і передує розвитку цукрового діабету. Виявлено, що до 70 % осіб із цукровим діабетом та ожирінням мають різні ступені НАЖХП. У дослідженні Marchesini et al. виявлено 18 % осіб із нормальною вагою, у яких розвинулась НАЖХП, на той же час в осіб з ожирінням і метаболічним синдромом НАЖХП діагностована вже в 67 %. Логістичний регресійний аналіз показав, що за наявності МС є високий ризик розвитку більш тяжкого ступеня НАЖХП (НАСГ). НАЖХП сильно пов’язана з розвитком цукрового діабету, метаболічного синдрому та ГЦК. На сьогодні немає єдності щодо того, чи слід розглядати ці захворювання як фактори ризику розвитку ГЦК незалежно від присутності НАЖХП [1, 12]. НАЖХП незалежно асоціюється з розвитком мікросудинних діабетичних ускладнень, тобто хронічних захворювань нирок і діабетичної ретинопатії [12].

Є вірогідні дані про те, що НАЖХП пов’язана з підвищеним ризиком розвит–ку атеросклерозу, різними маркерами субклінічного атеросклерозу незалежно від традиційних факторів ризику розвит–ку серцево-судинних захворювань і МС. Це може бути результатом спільних патофізіологічних факторів (резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому тощо). Проатерогенний ризик, ймовірно, пов’язаний із вираженістю фіброзу печінки, ступенем стеатозу або обома цими чинниками. Серцево-судинні захворювання є провідною причиною смертності в осіб із НАЖХП. У даних осіб, крім захворювань коронарних артерій, заре–єстрована низка інших серцевих ускладнень — стеноз аортального клапана, аритмії, збільшена кількість повторних госпіталізацій із приводу гострої серцевої недостатності. НАЖХП незалежно асоціюється з більшою тяжкістю коронарних стенозів і підвищеною поширеністю каротидних атеросклеротичних бляшок. Хворі з НАЖХП мали більш високий (10-річний) ризик розвитку хвороб коронарних артерій. Нещодавнє проспективне дослідження зі спостереженням протягом 10 років підтвердило, що частота виникнення серцево-судинних захворювань була значно вищою при НАЖХП [9]. У ретроспективному когортному дослідженні у 8020 японських дорослих виявлено, що персистуюча НАЖХП пов’язана з підвищеним ризиком розвитку субклінічного атеросклерозу сонної артерії. Стеатогепатит, а не простий стеатоз пов’язаний з ураженням ендотелію й надмірною експресією численних атерогенних медіаторів і регуляторів артеріального тиску. Тобто стеатогепатит сильно пов’язаний із більш високим ризиком розвитку атеросклерозу. Вищий ризик розвитку атеросклерозу при НАЖХП може бути результатом збільшення стадії фіброзу, ступеня стеатозу або оксидативного стресу. У метааналізі 16 проспективних і ретроспективних досліджень дорослих осіб встановлено, що протягом 6,9 року (у середньому) у хворих із НАЖХП ризик смертельних і нефатальних випадків серцево-судинних захворювань був вищим, ніж в осіб без НАЖХП. У хворих із більш тяжкою НАЖХП частіше розвивались смертельні й нефатальні захворювання коронарних артерій. Особи середнього віку з НАЖХП особливо схильні до збільшення смертності від серцево-судинних захворювань. При обстеженні 980 осіб із НАЖХП порівняно з 6594 особами без НАЖХП, за якими спостерігали протягом 8,7 року, встановлено, що наявність НАЖХП асоціюється з більш високим ризиком виникнення причин серцево-судинної смертності незалежно від традиційних факторів ризику у віковій групі 45–54 років. У той же час у азіатському когортному дослідженні в осіб із НАЖХП, обстежених за допомогою коронарної ангіографії, показано, навпаки, зниження захворюваності на серцево-судинні хвороби. При обстеженні 1874 здорових європейських підлітків встановлено, що в осіб, хворих на НАЖХП, були більш виражений фіброз печінки й гірші кардіометаболічні ризики, незалежно від потенційних факторів. Зі збільшенням вмісту жиру в печінці пов’язане погіршення атерогенної дисліпідемії й дисглікемії. Автори зробили висновок, що підвищений окислювальний процес може бути вагомим фактором ризику атеро–склерозу у хворих із НАЖХП. Також і стеатогепатит був пов’язаний із підвищеним окислювальним процесом, субклінічним атеросклерозом. Хімічний склад печінкового жиру може відігравати певну роль щодо зв’язку між НАЖХП і серцево-судинними захворюваннями. Збільшення вмісту печінкового жиру при стеатогепатиті було пов’язане з метаболічним синдромом, але не в групі осіб із НАЖХП, асоційованою з геном PNPLA3 [9].

І.І. Вакалюк (2018) встановлено, що для хворих на стабільну ІХС, поєднану з НАЖХП, властиве прогресування процесів фіброзоутворення в печінці й міокарді, що характеризується наявністю кореляційних взаємозв’язків між рівнем матриксної металопротеїнази-9 й індексом маси міокарда лівого шлуночка, між рівнем сполучнотканинного фактора росту та NT-proBNP, між величиною швидкості зсувної хвилі й індексом FIB-4, між рівнем колагену IV типу й індексом маси міокарда лівого шлуночка, між рівнем індексу гепатоміокардіального фіброзу й індексом маси міокарда лівого шлуночка. Встановлено, що у хворих з поєднаним перебігом стабільної ІХС і НАЖХП порівняно з хворими без НАЖХП відзначалося збільшення частоти ангінозних нападів: на 9,3 % — у хворих із НАЖХП і на 19,8 % — у хворих із НАСГ, збільшення кінцевого діастолічного об’єму лівого шлуночка на 26,2 і 43,9 %, кінцевого систолічного об’єму лівого шлуночка — на 29,0 і 51,8 %, індексу маси міокарда лівого шлуночка — на 19,1 і 34,5 % відповідно. За наявності НАЖХП, особливо НАСГ, у хворих на стабільну ІХС зростає частота повторного інфаркту міокарда (на 63,3 %), збільшується функціональний клас стенокардії напруження (на 71,6 %) і прогресує хронічна серцева недостатність (на 67,8 %). Прогноз виживання впродовж двох років у хворих, яким була проведена реваскуляризація міокарда, із SYNTAX score II ≥ 29 балів на тлі НАСГ при повторному інфаркті міокарда становить 60,0 % порівняно з 96,1 % у хворих із неалкогольним жировим гепатозом і 100 % — у хворих без НАЖХП, при повторній реваскуляризації  — 31,8 % порівняно з 58,8 і 85,8 % відповідно. Також із прогресуванням НАЖХП знижується якість життя, що є найнижчою у хворих із постінфарктним кардіосклерозом і неалкогольним стеатогепатитом. Хворим на стабільну ІХС властиві порушення тромбоцитарної ланки гемостазу (реєструється збільшення ступеня агрегації на 37,0 % при неалкогольному жировому гепатозі й на 57,2 % — при неалкогольному стеато–гепатиті тощо) [23].

В інших когортних дослідженнях із тривалим періодом спостереження з використанням біопсії встановлено, що НАЖХП пов’язана з підвищеним ризиком смертності від усіх причин, переважно із серцево-судинними захворюваннями й раком. Ступінь фіброзу печінки була головною причиною смертності серед усіх причин, серцево-судинні захворювання — головною причиною смерті в осіб із НАЖХП. Встановлено, що при лікуванні НАЖХП спостерігається покращення стану судин. Лікування протягом 18 місяців за допомогою омега-3 жирних кислот показало покращання двох маркерів тяжкості НАЖХП і було незалежно пов’язане з покращенням стану каротидних судин [9].

Ожиріння й метаболічний синдром, пов’язані з НАЖХП, характеризуються надлишковим відкладенням жиру в печінці, що пов’язано з цукровим діабетом 2-го типу, гіперліпідемією й інсулінорезистентністю [3]. Печінкові жирові зміни раніше розглядали як гістологічний корелят співіснування цукрового діабету й ожиріння, що повністю підтверджується сучасними дослідженнями. Тобто печінка вважалася органом-мішенню, що постраждала або від преддіабету, або від цукрового діабету. На даний час у багатьох дослідженнях встановлено, що стеатоз печінки передує розвитку цукрового діабету й метаболічного синдрому у великій кількості випадків [12]. Із посиланням на дані Younossi et al. (2016) і Lonardo et al. (2015) було встановлено поширеність гіпер–ліпідемії — 69 %, ожиріння — 51 %, метаболічного синдрому — 42 %, гіпер–тонії — 39 %, цукрового діабету 2-го типу — 22 %, а в осіб із ожирінням, змішаною гіперліпідемією з підвищеними рівнями AЛТ у сироватці крові, цукровим діабетом, змішаною гіперліпідемією, метаболічним синдромом, гіпертонією поширеність НАЖХП становила: 98, 83, 70, 60, 70 і 50 % відповідно. За даними Amedeo Lonardo et al. (2016), немає взаємного й двонаправленого зв’язку між НАЖХП і МС. Також НАЖХП не є попередником та не подвоює ризик розвитку цукрового діабету та МС протягом спостереження, що в середньому становило 5 років [9]. У той же час два великих метааналізи дали додаткові докази сильного зв’язку між НАЖХП і підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету й метаболічного синдрому. Встановлено, що поширеність НАЖХП помітно збільшується у хворих із цукровим діабетом. До 75 % хворих із цукровим діабетом 2-го типу можуть мати НАЖХП [24]. За даними J. Brandon Perumpail et al. (2017), понад три чверті хворих на цукровий діабет мають НАЖХП. Цукровий діабет та інсулінорезистентність сприяють ліполізу жирової тканини, що призводить до вивільнення вільних жирних кислот, їх відкладання в печінці й стеатозу. Цукровий діабет є значущим фактором ризику, що викликає прогресуючий НАСГ, фіброз, цироз, і незалежним фактором ризику смертності на додаток до смертності, пов’язаної з печінкою [14]. За даними дослідження Musso et al. встановлено, що в пацієнтів із НАЖХП приблизно в два рази підвищений ризик розвитку цукрового діабету. В іншому дослідженні підтверджені ці ж дані й встановлено ризик розвитку метаболічного синдрому в середньому через п’ять років. Ризик розвитку метаболічного синдрому був набагато вищим у пацієнтів, у яких НАЖХП була ідентифікована за допомогою УЗД, порівняно з тими, у яких НАЖХП встановлена на основі визначення змінених ферментів печінки. За даними ретроспективного когортного дослідження Sung et al. встановлено, що в осіб, у яких ультразвукова картина при НАЖХП розвивалася або погіршувалася протягом п’яти років, спостерігалося значне збільшення ризику цукрового діабету. Це свідчить про те, що більш тяжка НАЖХП пов’язана з більш високим ризиком розвитку цукрового діабету. В осіб, у яких при НАЖХП протягом п’яти років не відбувалось змін, не отримано й підвищеного ризику розвитку цукрового діабету. За даними іншого ретроспективного дослідження встановлений сильний і незалежний зв’язок між покращанням НАЖХП і зниженою частотою розвитку цукрового діабету. Також встановлено, що особи з надлишковою масою тіла з НАЖХП мали суттєвий підвищений ризик розвитку цукрового діабету порівняно з особами без надмірної ваги та НАЖХП. При встановленні діагнозу НАЖХП за допомогою комп’ютерної томографії хвороба була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету незалежно від загальних факторів ризику даної хвороби. При ретроспективному обстеженні 129 дорослих шведів із гістологічно підтвердженою НАЖХП і підвищеними ферментами печінки поширеність цукрового діабету становила 8,5 %, приблизно у 80 % випадків розвивались цукровий діабет (58 %) або переддіабет (20 %) наприкінці 14-річного періоду спостереження [12].

В іншому дослідженні НАЖХП, пов’язана з метаболічним синдромом, асоціювалася з вищим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, цукровим діабетом, підвищеною серцевою масою, тоді як НАЖХП без метаболічного синдрому не була з ними пов’язана [9]. За даними Mehmet Sayiner et al. (2018), пацієнти з діабетом II типу мають більш високу поширеність НАЖХП, НАСГ, поширеного фіброзу [3]. Інший метааналіз встановив, що НАЖХП пов’язана з дворазовим підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету й метаболічного синдрому. У більшості хворих на НАЖХП протягом спостереження, що тривало 13,7 року, розвинувся цукровий діабет [9]. В осіб із НАСГ ризик його розвитку був вищим, ніж при простому стеатозі печінки. Наявність ЦД погіршує гістологічну картину при НАЖХП. Хворі з НАЖХП і ЦД мають велику поширеність НАСГ і розвиненого фіброзу. ЦД є предиктором тяжкості й прогресування фіброзу печінки й гепатокарциноми. У хворих із ЦД часто виявляються розвинені гістологічні зміни навіть при нормальних рівнях сироваткових трансаміназ, гепатокарцинома може розвиватись навіть за відсутності цирозу. Покращення показників НАЖХП вірогідно знижує ризик виникнення цукрового діабету [9].

Встановлено, що гіпотиреоз, гіпо–гонадизм також сприяють схильності до НАЖХП. Ген із пататиноподібним фосфоліпазним доменом, що містить протеїн 3 (PNPLA3), відіграє ключову роль у розвитку НАЖХП [3].

Встановлено, що стан печінки, скелетних м’язів, підшлункової залози, жирової тканини впливає на резистентність до інсуліну. Резистентність до інсуліну є ключовим патогенним фактором розвит–ку цукрового діабету в осіб, схильних до НАЖХП. Вона є результатом зберігання ектопічного жиру в печінці й скелетних м’язах унаслідок тривалого надходження енергії й подальшої інфільтрації макрофагів у білу жирову тканину. У той же час резистентність до інсуліну є фактором ризику розвитку НАЖХП. З іншого боку, НАЖХП є головним фактором печінкової детермінанти резистентності до інсуліну. У хворих з ожирінням і цукровим діабетом НАЖХП асоціюється з більш вираженою атерогенною дисліпідемією, гіперінсулінемією й резистентністю до інсуліну у жировій тканині й печінці –порівняно з особами, які не мають НАЖХП [9, 12].

Резистентність до інсуліну, що часто спостерігається в осіб з ожирінням, сильно пов’язана з дисбалансом між накопиченням тригліцеридів та елімінацією в печінці, оскільки вона змінює розподіл поживних речовин між тканинами й метаболізмом поживних речовин. Периферична детермінанта резистентності до інсуліну призводить до припливу вільних жирних кислот у печінку за рахунок зниження пригнічення ліполізу й збільшення ліпогенезу. Ренін-ангіотензин-альдостеронова система також відіграє важливу роль у розвитку резистентності до інсуліну й пов’язана з НАЖХП/НАСГ [5].

В осіб з ожирінням або цукровим діабетом/переддіабетом розвиток НАЖХП часто відбувається разом з гомологічними жировими змінами в підшлунковій залозі. Тому останні розглядаються як патогенні фактори ризику розвитку НАЖХП і цукрового діабету [9].

Ліпотоксичність також може бути важливим фактором, що сприяє прогресуванню жирової хвороби печінки, незалежно від метаболічних порушень. Ліпотоксичні ефекти можуть мати вирішальне значення щодо порушення функції печінки. Встановлений прямий зв’язок між абдомінальним жиром і стеатозом печінки. Абдомінальне ожиріння, що є маркером метаболічного синдрому, на даний час розглядається як набагато важливіший фактор, ніж узагальнене ожиріння, що по-різному впливає на органи [3]. Простий стеатоз може прогресувати до НАСГ, обидва можуть прогресувати до вираженого фіброзу. Це відбувається набагато повільніше при простому стеатозі, ніж при НАСГ [2]. НАСГ є більш поширеним і потенційно більше прогресує в осіб із цукровим діабетом, надмірною вагою й старшого віку. У той же час відомо, що навіть низький і середній стеатоз без ознак НАСГ пов’язаний з тяжкими захворюваннями печінки й серцево-судинними ризиками [17]. Хворі з цукровим діабетом і НАЖХП мають високий ризик розвитку НАСГ і цирозу. Діабет сильно пов’язаний зі ступенем вираженості фіброзу та його прогресуванням у хворих із НАЖХП. Порушені показники глікемічного профілю пов’язані з підвищеним ризиком розвит–ку фіброзу при НАСГ. Встановлено, що діабет і інсулінорезистентність сильно пов’язані з НАСГ і вираженим фіброзом навіть у хворих з нормальними показниками ферментів печінки в сироватці крові. Це свідчить про те, що нормальний рівень сироваткових ферментів печінки не є достатньою підставою для виключення біопсії печінки у пацієнтів із високим ризиком за даними попереднього неінвазивного обстеження [2, 12]. Вираженість фіброзу печінки, а не НАСГ значною мірою диктує прогноз результатів, пов’язаних зі станом печінки при НАЖХП [9].

Встановлено, що показники фіброзу в пацієнтів із надмірною масою тіла або ожирінням при НАЖХП були вищими, ніж у пацієнтів без нього [3]. Серед хворих на НАЖХП із поширеним фіброзом переважали чоловіки більш старшого віку, які мали незначний дохід, попередній вплив куріння, частіше мали більш високі показники ІМТ, окружності талії, загального білірубіну, креатиніну, HbA1c, глюкози натще, інсуліну натще, HOMA-IR і холестерину ліпопротеїдів високої щільності. Ці хворі частіше мали гіпертензію, метаболічний синдром, діабет (контрольований або неконтрольований), ниркову недостатність, артрит, ішемічну хворобу серця, застійну серцеву недостатність, інсульт, ХОЗЛ і рак [6].

Встановлено, що з ростом кількості компонентів метаболічного синдрому зростає й ризик прогресування до посиленого фіброзу й смерті. Прогресування до цирозу внаслідок НАСГ збільшує ризик розвитку ГЦК із частотою від 1 до 8 %. За даними Kawamura et al., у хворих із НАЖХП і поширеним фіброзом є 25-кратний ризик розвитку ГЦК порівняно з пацієнтами з НАЖХП без фіброзу [3].

Більшість випадків криптогенного цирозу насправді є пізньою стадією НАСГ, так званим згорілим НАСГ. Криптогенний цироз має багато спільного з цирозом, пов’язаним із НАСГ, оскільки обидва вони сильно пов’язані з цукровим діабетом і ожирінням. Marrero et al. повідомили, що половина пацієнтів із криптогенним цирозом печінки раніше мали гістологічні або клінічні ознаки, пов’язані з НАЖХП [2].

НАЖХП може виникати як унаслідок дії метаболічних факторів, так і внаслідок впливу вірусних інфекцій. Хронічна вірусна HCV-інфекція часто асоціюється з жировою печінкою, різною мірою, залежно від генотипу й метаболічних властивостей господаря. При хронічній HCV-інфекції середня поширеність НАЖХП становить близько 55 % (від 40 до 86 % залежно від генотипу вірусу, місцевої поширеності метаболічного синдрому). Усі генотипи HCV-гепатиту мають спільні множинні стеатогенні механізми, подіб–ні до таких при НАЖХП. Але генотип G3 HCV індукує більш помітні порушення в молекулярних медіаторах стеатогенезу, тим самим підсилюючи стеатогенні механізми, тому жирова печінка частіше асоціюється з G3 генотипом HCV. У даних хворих встановлена найвища поширеність стеатозу (до 86 %), при генотипі G1 та G2 HCV середня поширеність становить 40 і 50 % відповідно. У загальній популяції осіб, не заражених HCV, поширеність НАЖХП становить 20–30 %, при зараженні вірусом гепатиту В (HBV) — близько 22 %, при автоімунному гепатиті — близько 16 % [9, 25].

Фактори ризику розвитку НАСГ, асоційованого з вірусним гепатитом С (ВГС), включають ІМТ; для генотипу G1 HCV — рівень тригліцеридів, холестерину; для генотипу 3 — рівень АСТ [25]. Гепатит С-асоційований дисметаболічний синдром, жирова печінка, що пов’язана з ВГС, мають виражені клінічні прояви через прискорення фіброгенезу печінки, погіршення рівня відповіді на лікування інтерфероном альфа та рибавірином, збільшення ризику розвитку ГЦК, прискорення атерогенезу [9].

Поширеність МС у хворих на хронічний вірусний гепатит С (ХВГС) становить близько 5 %, як і в загальній популя–ції. Але поширеність МС значно вища у хворих зі стеатозом, пов’язаним з ВГС, порівняно з хворими на ВГС без стеатозу (13,3 і 1,8 % відповідно).

У хворих на ВГС наявність стеатозу печінки прогнозує метаболічний синдром. У хворих на ВГС у 12 разів більший ризик розвитку цукрового діабету 2-го типу. Хворі з діабетом мають у 5–10 разів вищий ризик інфікування HCV. При хронічній HCV-інфекції прискорюється поява цукрового діабету 2-го типу, принаймні за 10 років. Діабет, індукований HCV, пов’язаний з інсулінорезистентністю, яка, у свою чергу, пов’язана з вірусною інфекцією й стеатозом. У 75 % хворих із ВГС і діабетом є прояви стеатозу. Також і стеатоз, пов’язаний із HCV, у свою чергу, пов’язаний з діабетом. Стеатоз, пов’язаний із HCV, може впливати на діабет шляхом посилення резистентності до інсуліну. Резистентність до інсуліну, діабет 2-го типу можуть збільшувати стеатоз при хронічній HCV-інфекції. Стеатоз, резистентність до інсуліну, діабет пов’язані з поширеним фіброзом печінки, ГЦК і поганим результатом лікування хронічного вірусного гепатиту С [25].

Встановлено, що HCV-інфекція подвоює ризик розвитку цукрового діабету порівняно з HBV-інфекцією й іншими вірусами. При HCV-інфекції часто реєструються гістологічні зміни різного ступеня тяжкості в печінці, включаючи стеатоз печінки, що робить його концептуально схожим на НАЖХП. Автори дійшли висновку, що існує причинний зв’язок між НАЖХП і цукровим діабетом 2-го типу, що HCV-інфекція є діабет-індукуючою хворобою. HCV-інфекція частіше ре–єструється у хворих із діабетом 2-го типу, ніж у пацієнтів без нього, і навпаки, діабет частіше реєструється серед хворих із хронічною HCV-інфекцією. HCV-інфекція передує діабету й прискорює його розвиток протягом 10 років. Поширеність цукрового діабету у хворих із гепатитом С — 50 %; 9 % — у тих, у кого є цироз [12].

HCV-інфекція збільшує ризик діабету через резистентність до інсуліну. У хворих із НАЖХП HCV-інфекція сприяє інсулінорезистентності, що з часом призводить до дисфункції бета-клітин підшлункової залози й розвитку цукрового діабету 2-го типу. Інсулінорезистентність специфічно пов’язана з HCV-інфекцією [12]. За даними Luigi Elio Adinolfi et al. (2016), встановлений чіткий зв’язок між НАЖХП, асоційованою з HCV-інфекцією, і резистентністю до інсуліну. Резистентність до інсуліну може бути як прямим наслідком HCV-інфекції, так і результатом НАЖХП, і навпаки. Поширеність резистентності до інсуліну при хронічному вірусному гепатиті С до 80 % зазвичай спостерігається в пацієнтів, інфікованих генотипом 3 HCV, проте це не є ознакою інфікування генотипом 3 HCV [25].

Перехресні дослідження продемонстрували зв’язок між НАЖХП і розвиненим фіброзом печінки, між НАЖХП і запаленням печінки, що також сильно пов’язане з прогресуванням фіброзу. Дослідження Westin et al. показали, що стеатоз при генотипі 3 HCV-інфекції був незалежним фактором, пов’язаним із прогресуванням фіброзу. Castera et al. відмітили, що стеатоз є незалежним фактором, пов’язаним з прогресуванням фіброзу. Cross et al. вказують, що прогресування фіброзу пов’язане зі стеатозом, а Lonardo et al. відмічають, що стеатоз сильно пов’язаний із фіброзом печінки при хронічній HCV-інфекції. Результати низки досліджень свідчать про зв’язок між стеатозом і фіброзом печінки й генотипом HCV-інфекції. Метааналіз даних із 10 центрів Європи, Австралії й Північної Америки із залученням 3068 осіб із ХВГС встановив: стеатоз незалежно пов’язаний із фіброзом печінки й запаленням печінки, запалення є сполучною ланкою між стеатозом і прогресуванням фіброзу печінки. Moucari et al. за даними багатофакторного аналізу відмічають, що стеатоз, резистентність до інсуліну пов’язані з поширеним фіброзом печінки. Hu et al. у ретроспективному дослідженні хворих із ХВГС показали, що рівні стеатозу 2 та 3 незалежно пов’язані з фіброзом печінки. В іншому дослідженні у хворих із менше ніж 5% стеатозом спостерігалося незначне прогресування фіброзу печінки, на той час як серед хворих із стеатозом у понад 30 % виявлено найбільше (статистично значуще) прогресування фіброзу. У хворих із стеатозом із частотою 5–30 % спостерігається проміжне прогресування фіброзу печінки. Є дані, що підтверджують роль стеатозу, пов’язаного з ВГС, у розвитку ГЦК. Інфікування генотипом G3 пов’язане з найвищим ризиком розвитку ГЦК. Хворі зі стеатозом і діабетом, асоційованими з ВГС, мають підвищений ризик розвитку ГЦК [25].

Встановлено, що діабет сильно пов’язаний із фіброзом при хронічній HCV інфекції. У великому дослідженні, проведеному в США (обстежено приблизно 10 000 хворих із гепатитом С), виявлено, що вік, стать, раса, генотип HCV, коінфекція з ВІЛ, зловживання алкоголем, противірусна терапія й діабет незалежно пов’язані з ризиком розвитку цирозу. Метааналіз 14 досліджень встановив значний зв’язок між інсулінорезистентністю й поширеним фіброзом печінки серед хворих з генотипом G1 ХВГС, але не серед тих, хто мав генотип G3. Попередні дослідження свідчать про сильний зв’язок інсулінорезистентності з гено–типами G1 і G4 HCV [12]. У французькому дослідженні показано, що резистентність до інсуліну суттєво асоціюється з генотипами G1 і G4, високим вірусним навантаженням, значним фіброзом печінки незалежно від наявності жирової печінки. Водночас цукровий діабет, резистентність до інсуліну є сильними предикторами швидкого прогресування фіброзу печінки й зниженої швидкості відповіді на лікування ВГС. HCV-інфекція може підвищити резистентність до інсуліну, що призведе до дисфункції/пошкодження бета-клітин підшлункової залози й розвитку цукрового діабету в більшості хворих. Хворі з цирозом і цукровим діабетом, пов’язаними з ВГС, мають підвищену сприйнятливість до розвитку печінкової енцефалопатії та ГЦК; водночас цукровий діабет пов’язаний із більш високим ризиком розвитку гепатокарциноми [9].

Генетичний фон хазяїна має важливий вплив на розвиток НАЖХП при хронічній HCV-інфекції. Поліморфізм мікросомального тригліцеридного трансферу (493GT) пов’язаний із більш високою поширеністю НАЖХП при генотипі G3 HCV-інфекції; поліморфізм метилен-тетрагідрофолат-редуктази (C677T) корелював із підвищеною поширеністю НАЖХП при хронічній HCV-інфекції, підвищеним ризиком розвитку тяжкого стеатозу (у 6 разів вище в пацієнтів із CT-генотипом і в 20 разів вище при генотипі ТТ). Ген, що містить пататиноподібний фосфоліпазний домен 3 (PNPLA3), зокрема його варіант I148M, пов’язаний з підвищеною поширеністю НАЖХП, асоційованою з HCV-інфекцією й вісцеральним ожирінням. Встановлено, що варіант TM6SF2, E167K сприяє розвитку стеатозу печінки при хронічному гепатиті C [25].

Хронічна HCV-інфекція є фактором ризику атеросклерозу, серцево-судинних захворювань і пов’язаних з ними форм смертності. Хронічна HCV-інфекція, HCV-пов’язаний стеатоз асоціюються з проатерогенними станами. У хворих на ВГС стеатоз є незалежним фактором, пов’язаним із найбільшою поширеністю атеросклерозу. Стеатоз може модулювати атерогенні фактори (запалення й метаболічні елементи), що сприяють розвитку атеросклерозу [25]. HCV-інфекція, індукуючи жирову хворобу печінки, у свою чергу, підвищує ризик розвитку серцево-судинних захворювань, особливо в тих, хто має цукровий діабет і гіпертензію.

Younossi et al. вказують на 9% щорічне збільшення кількості випадків ГЦК, пов’язаної з НАЖХП, протягом шести років — з 2004 по 2009 р. Попередні дослідження описали прогресування поширеного фіброзу й цирозу — основний зв’язок між НАЖХП і ГЦК. Поширений фіброз є фактором ризику розвитку ГЦК у 8 % осіб за 5 років спостереження. У той же час останні дослідження описують виникнення ГЦК у 35–50 % випадків і без цирозу [14]. За даними ВООЗ, у 2005 р. понад 50 % від усієї кількості раку розвинулось у країнах, де ожиріння було вищим фактором ризику. У період 2002–2008 рр. було встановлено, що через надмірний ІМТ збільшується ризик розвитку раку у чверть раза в чоловіків, а ризик HCV зростає вдвічі в жінок [1].

Дизрегуляція гормонів, цитокінів під час ожиріння, діабету й НАЖХП сприяє формуванню порочного кола між метаболічними й імунними реакціями, викликаючи хронічне активне запалення, яке може призвести до гепатокарциногенезу. Тобто патофізіологічні механізми, що лежать в основі розвитку неалкогольної жирової дистрофії печінки й подальшого прогресування до НАСГ, цирозу (резистентність до інсуліну, гіперінсулінемія, окислювальний стрес, печінкова активація зірчастих клітин, цитокінів/адипоцитокинів, генетичних та екологічних факторів), сприяють розвитку гепатокарциноми, пов’язаної з НАЖХП. Резистентність до інсуліну, компенсаторна гіперінсулінемія відіграють ключову роль у патогенезі гепатокарциноми, пов’язаної з НАЖХП. Також важливу роль у патогенезі гепатокарциноми, особливо в осіб із НАЖХП, відіграє інсуліноподібний фактор росту, тісно пов’язаний із резистентністю до інсуліну й гіперінсулінемією [20]. Nair et al. виявили, що ожиріння є незалежним чинником ризику ГЦК. Проте ризик, мабуть, у першу чергу пов’язаний з криптогенним цирозом і алкогольним захворюванням печінки [2]. Ожиріння й діабет є факторами ризику ГЦК. Це підтвердили в метааналізі 11 когортних досліджень з Європи, США та Азії, метааналізі 26 проспективних досліджень, включно з 25 337 випадками ГЦК, коли було встановлено, що надмірна маса тіла й ожиріння пов’язані з підвищеним ризиком розвитку ГЦК як у чоловіків, так і в жінок. Згідно з результатами багатоцентрового проспективного європейського когортного дослідження, центральне ожиріння сприяє підвищенню ризику розвитку ГЦК. Епідеміологічні дослідження показують, що цукровий діабет пов’язаний з 2–4-кратним збільшенням ризику розвитку ГЦК порівняно з відсутністю діабету незалежно від інших основних факторів ризику ГЦК. У великому дослідженні (173 643 пацієнти з цукровим діабетом і 650 620 пацієнтів без нього) з подальшим спостереженням упродовж 10–15 років захворюваність на НАЖХП була значно вищою в осіб із цукровим діабетом. За даними результатів систематичного огляду й метааналізу 26 досліджень, опублікованого у 2006 році El-Serag et al., встановлене 2,5-кратне зростання ризику розвитку ГЦК серед пацієнтів із діабетом порівняно з хворими без діабету. Ця асоціація була незалежною від вживання алкоголю або вірусного гепатиту. В інших 25 когортних дослідженнях метааналіз показав, що в осіб із діабетом був підвищений у 2 рази ризик розвитку ГЦК порівняно з недіабетиками. Ожиріння, цукровий діабет підвищують ризик ГЦК. НАЖХП, яка наявна в 90 % людей з ожирінням і частка якої може доходити до 70 % у хворих із цукровим діабетом, відіграє ключову роль у розвитку ГЦК. У великому дослідженні, проведеному в США у 2002–2008 рр., встановлено, що НАЖХП була найпоширенішим фактором ризику розвитку ГЦК у 59 % випадків, діабет — у 36 % і HCV-інфекція — у 22 %. Аналогічні результати отримані в дослідженні, проведеному в Німеччині, яке визначило НАЖХП як найбільш поширений етіологічний фактор ГЦК, що переважає хронічну HBV- і HCV-інфекцію, а також алкогольну хворобу печінки.

За даними L.A.M. Streba et al. (2015), близько 20 % осіб із НАЖХП мають НАСГ, при якому цироз може розвинутись у 20–45 %. Більшість випадків ВГС (80–90 %) спостерігається при цирозі печінки різної етіології, і НАЖХП не є винятком. Розвиток ГЦК при циротичній НАЖХП добре задокументовано. За даними результатів метааналізу встановлений підвищений ризик ГЦК для осіб із НАСГ і цирозом. Ризик розвитку ГЦК в осіб із НАСГ був суттєво нижчим, ніж в осіб із цирозом, пов’язаним із ВГС. У той же час є дані й про зв’язок між нециротичною НАЖХП і ГЦК [20]. У пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом частіше розвивається прогресуючий фіброз печінки, цироз печінки й ГЦК. Передбачається, що НАЖХП сприяє розвитку ГЦК в 10–12 % випадків у західних популяціях і в 1–6 % випадків — в азіатських популяціях. Хворі з НАСГ мають велику схильність до розвитку прогресуючого фіброзу й цирозу печінки і підвищений ризик розвитку ГЦК. Тягар ГЦК є найвищим у Східній і Південно-Східній Азії, Північній і Західній Африці й найнижчим — у Південній і Центральній Азії, а також у Північній, Центральній і Східній Європі. Збільшення тягаря ГЦК, пов’язаного з НАЖХП, із плином часу було продемонстровано в дослідженнях, проведених серед населення Заходу й Азії. НАЖХП сприяла збільшенню частки випадків ГЦК у Північній Америці й Європі (10–12 %) порівняно з мешканцями азіатських країн (1–6 %). Так, за даними Wong et al., частка пов’язаних з НАСГ випадків ГЦК збільшилася з 0 % у 2002 р. до 4 % в 2007 р. і 6 % в 2012 р.; за даними Dyson et al., частка випадків ГЦК, пов’язаної з НАЖХП, збільшилася в 10 разів — до 35 % у 2010 р.; Tateishi et al. — частка хворих з невірусною етіологією випадків ГЦК, збільшилася з 10 % у 1991 р. до 24,1 % у 2010 р., частка випадків НАЖХП в осіб з невірусною етіологією становила 11,2 %; Cho et al. — частка пов’язаних з НАЖХП випадків ГЦК збільшилася з 3,8 % у 2001–2005 рр. до 12,2 % у 2006–2010 рр. [2].

Був проведений метааналіз частоти різних злоякісних новоутворень у 30 країнах Європи у зв’язку з підвищенням ІМТ (ІМТ ≥ 25 кг/м2). Встановлено, що у 2002 р. понад 70 000 нових випадків раку пов’язано з надмірним вмістом жиру. Багато інших досліджень показали, що не тільки МС і цукровий діабет, але й ожиріння, пов’язане або не пов’язане з іншими ознаками або симптомами МС, є фактором ризику для розвитку ГЦК.

У 14-річному проспективному когортному дослідженні при обстеженні більше ніж 1 200 000 корейців виявлено, що рак печінки є другим за поширеністю раком у чоловіків з ожирінням (після раку жовчного міхура) і третім — у жінок із ожирінням (після раку молочної залози й раку підшлункової залози). Встановлений позитивний зв’язок між ІМТ і частотою інших видів раку. За даними результатів когортних досліджень, у період з 1966 по 2007 р. відносний ризик ГЦК становив 1,17 (95% ДІ 1,02–1,34) для надмірної ваги та 1,89 (95% ДІ 1,51–2,36) — для осіб, які страждають від ожиріння. Аналогічні дані отримані в метааналізі Танака зі співавт. у 2012 р. Особи з надмірною вагою й ожирінням мають підвищений ризик розвитку ГЦК — на 17 і 90 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною вагою. Підвищений ризик розвитку ГЦК і погіршення прогнозу після цього діагнозу було продемонстровано не тільки у хворих на цукровий діабет, але й у суб’єктів, які страждають від ожиріння, пацієнтів із критеріями МС.

У 2012 р. Кемпбелл зі співавт. провели велике проспективне когортне дослідження й встановили, що жінки й чоловіки з діабетом мають підвищений ризик розвитку ГЦК. Встановлено, що тільки два компоненти метаболічного синдрому були пов’язані з ГЦК — цукровий діабет і ожиріння. Ризик збільшувався в чотири рази в осіб з ≥ 2 компонентами метаболічного синдрому й більше ніж у шість разів — в осіб із хронічною HBV- інфекцією і/або HCV-інфекцією порівняно з неінфікованими [1].

За даними Park et al., частка пов’язаної з НАСГ ГЦК така: у Північній Америці — 12 %, Європі — 10 %, Китаї — 1 %, Тайвані — 5 %, Південній Кореї — 6 %, Японії — 2 %. Younossi et al. відмічають щорічне збільшення на 9 % кількості випадків ГЦК, пов’язаної з НАЖХП. У США щорічне збільшення частки випадків ГЦК, пов’язаних із НАЖХП, на 9 % відзначалося в період між 2004 і 2009 р. В іншому дослідженні, що використовує дані з реєстру (UNOS), було відзначено майже чотириразове збільшення пов’язаної з НАСГ ГЦК у період з 2002 по 2012 р. У Великій Британії Dyson et al. повідомили про 10-кратне збільшення частки ГЦК, пов’язаної з НАЖХП, у період із 2000 по 2010 р. Щорічне збільшення частоти ГЦК становить 2,6 % у пацієнтів з цирозом і НАСГ порівняно з 4,0 % у пацієнтів із цирозом, обумовленим ВГС. Встановлено, що будь-яке вживання алкоголю було пов’язано з підвищеним ризиком розвитку ГЦК у пацієнтів із цирозом печінки, асоційованим з ВГС і НАСГ. В окремому дослідженні з Японії Yatsuji et al. повідомили про ГЦК в 11,3 % осіб при цирозі, асоційованому з НАСГ, і в 30,5 % — при цирозі, асоційованому з HCV. У дослідженнях поширеності ГЦК, пов’язаної з НАЖХП, у конкретних групах населення автори наводять такі дані: Ascha et al. — річна кумулятивна частота ГЦК становила 2,6 % у пацієнтів з НАСГ-цирозом і в 4 % — у пацієнтів із цирозом при ВГС; Paranagua-Vezozzo et al. — відсоток ГЦК становив 16,9 % при ВГС-цирозі і 4 % — при НАСГ-цирозі через 5 років спостереження; Amarapurkar et al. — щорічна частота ГЦК становила 3,6 % при ВГС-цирозі і 0,46 % — при НАСГ-цирозі; Yatsuji et al. — 5-річна кумулятивна захворюваність ГЦК становила 11,3 % для НАСГ-цирозу та 30,5 % — для ВГС-цирозу. ГЦК зустрічається в 4 рази частіше в чоловіків порівняно з жінками [2].

ГЦК найчастіше реєструється за наявності цирозу печінки. Усе більше доказів того, що вона може розвиватися і в осіб із НАЖХП за відсутності цирозу печінки. Встановлено, що стеатоз може сприяти канцерогенезу. Ожиріння, діабет і метаболічний синдром визнаються факторами ризику для розвитку ГЦК [26].

Кілька досліджень показали, що в 40–47 % хворих зі ГЦК, пов’язаною з НАЖХП, не було клінічних або гістологічних ознак цирозу. Багатоцентрове проспективне дослідження в Італії показало, що цироз печінки був присутній тільки в 50 % випадків ГЦК, пов’язаної з НАЖХП, на відміну від ГЦК, пов’язаної з ВГС. За даними Ertle et al. і Schutte et al., більшість пацієнтів з нециротичною ГЦК мали НАЖХП і метаболічний синдром. НАСГ може сприяти розвитку ГЦК за відсутності цирозу печінки. Alexander et al. повідомили про значний зв’язок між стеатозом і/або стеато–гепатитом з ГЦК в осіб, які не мали гістологічних ознак цирозу печінки. Також встановлено, що у великій кількості випадків ГЦК, не пов’язаних із вірусами В та С, алкоголем, специфічними причинами, в ендемічній зоні з HBV насправді мали місце серологічні маркери поперед–ньої HBV-інфекції [2].

Багатоцентрове дослідження пацієнтів з Італії показало, що 73,1 % пацієнтів з ГЦК, пов’язаною з НАЖХП, мають цукровий діабет порівняно з тільки 24,9 % пацієнтів із ГЦК, пов’язаною з ВГС. У хворих із ГЦК, пов’язаною з НАЖХП, ймовірність розвитку цукрового діабету вище, ніж у пацієнтів із ГЦК, пов’язаною з ВГС. В іншому дослідженні, проведеному в клініці Мейо, виявлено, що ризик виникнення ГЦК серед пацієнтів з цукровим діабетом у два рази вище, ніж у пацієнтів без цукрового діабету. В окремому дослідженні встановлено, що цукровий діабет є незалежним чинником, пов’язаним із ГЦК, у хворих із криптогенним цирозом печінки [2].

Навіть у хворих без фіброзу печінки МС є фактором ризику для розвитку ГЦК, як при цирозі. Kawada et al. у 1168 хворих пацієнтів виявили, що ГЦК розвивалася в 75 % випадків при нециротичній печінці, але із НАСГ. У 2012 р. Baffy et al. за період з 2004 по 2011 р. зареєстрували 116 випадків ГЦК із гістологічним підтвердженням НАЖХП без цирозу. Тобто МС і НАЖХП за відсутності НАСГ можуть сприяти розвитку ГЦК, як це показали Guzman et al. [1].

Зростання глобальної епідемії ожиріння й цукрового діабету 2-го типу в західноєвропейських країнах сприяє збільшенню захворюваності на НАЖХП, хронічну хворобу нирок, які пов’язані з розвитком ГЦК, і ниркової недостатності. Встановлено, що хронічна хвороба нирок є відносно поширеною й може співіснувати з НАЖХП/НАСГ, причому захворювання можуть погіршувати перебіг одне одного і збільшувати ризик серцево-судинних захворювань [27]. Встановлена сильна кореляція між НАЖХП і хронічними захворюваннями нирок. Висловлене припущення, що НАЖХП може відігравати причинну роль і щодо розвитку хронічного захворювання нирок [19].

Незважаючи на сучасні успіхи в діагностиці, існують труднощі у виявленні цирозу й ГЦК у хворих із НАЖХП без цирозу [2]. Проблема діагностики полягає в тому, що у хворих із НАЖХП цироз при огляді можна не побачити, тому що при ультразвуковому дослідженні жирова печінка може приховувати ознаки цирозу. Тому пацієнтів із НАЖХП слід ретельно обстежувати з використанням неінвазивних додаткових методів. Хворим із НАЖХП і цирозом слід пропонувати спостереження з приводу виключення ГЦК [2].

Окрім гепатокарциноми, НАЖХП підвищує ризик розвитку позапечінкових онкологічних захворювань (холангіокарциноми, раку колоректального, підшлункової залози, матки тощо) [9]. Крім перерахованих захворювань, у хворих із НАЖХП підвищений ризик розвитку жовчнокам’яної хвороби [21].

Є переконливі докази, що пов’язують мікробіоту кишечника, цілісність кишкового бар’єра й НАЖХП. Дисбіоз і порушення проникності кишечника сприяють виникненню ендотоксемії й опосередкованого запалення, що сприяє розвитку інсулінорезистентності та інших метаболічних ускладнень в осіб з ожирінням. Зміни мікробіології й проникності кишкової стінки можуть сприяти транслокації бактеріальних компонентів у ворітну вену, активації запалення в гепатоцитах, переходу від простого стеатозу до НАСГ. Дослідження Miele et al. виявили, що проникність кишечника була підвищена у хворих із НАЖХП і корелювала з тяжкістю стеатозу [12, 17]. Також і Yoshihisa Takahashi et al. (2015) встановили, що запальний процес у печінці розвивається внаслідок підвищення рівня запальних цитокінів (фактор некрозу пухлини, інтерлейкін-6 тощо), зниження рівнів протизапальних цитокінів (адипонектин та ін.), окисного стресу, бактеріальної флори й ендотоксинів, які потрапляють із кишкового тракту [5]. У проспективному аналізі 200 хворих на виразковий коліт виявлена НАЖХП, підтверджена біопсією в 11,2 % хворих [17]. У хворих із хронічними запальними захворюваннями кишечника (ХЗЗК) найчастіше виявляється стеатоз печінки, який може бути пов’язаний з синдромом мальабсорбції, парентеральним харчуванням, використанням глюкокортикостероїдних препаратів. Також у них можливі неалкогольний стеатогепатит, гранулематоз печінки, автоімунний гепатит, первинний склерозуючий холангіт, первинний біліарний цироз печінки, аденокарцинома жовч–них проток. Стеатоз печінки відзначається стабільним перебігом і сприятливим прогнозом. Зміни, характерні для стеатозу печінки, за шкалою NAS виявлені в 32,5 % хворих із ХЗЗК (у 30 % — 1-й ступінь стеатозу, у 2,5 % — 2-й ступінь). У хворих середнього віку стеатоз виявлявся в 1,8 рази частіше порівняно з особами молодого віку. В осіб середнього віку рівні стеатозу S1 та S2 виявлялися в 54,6 % проти 24,1 % у молодих осіб. У чоловіків із ХЗЗК стеатоз виявлявся в 1,6 раза частіше порівняно з жінками (41,2 проти 26,1 %) [28].

Пацієнти з хронічними захворюваннями печінки, включаючи НАЖХП, сприйнятливі до різних інфекцій. Кілька досліджень у Китаї та Єгипті показали більш високу частоту виявлення T.gondii у хворих із хронічними захворюваннями печінки. У пацієнтів із НАЖХП спостерігається збільшення серопозитивних осіб із T.gondii (29,6 проти 25,7 %). Отримані дані дозволяють припустити, що НАЖХП є фактором ризику інфекції T.gondii. У той же час дослідження в Мексиці дорослих осіб із захворюванням печінки (приблизно 50 % — із алкогольними захворюваннями печінки) не змогли продемонструвати зв’язок між серопоширеністю антитіл проти Т.gondii й захворюванням печінки. Інше дослідження показало, що інфекція T.gondii може бути причиною стеатозу печінки. Дослідження, проведені в Східному Китаї, показали, що рівень захворюваності на Т.gondii був вищим у людей із стеатозом печінки (22,75 %) порівняно з контролем (13,86 %). Однак багатофакторна регресія показала, що інфекція Т.gondii не може становити незалежний ризик для НАЖХП [29].

При ВІЛ-інфекції жирова хвороба печінки розвивається внаслідок численних факторів (вірусних, впливу антивірусних препаратів). Наявний негативний вплив ВІЛ-інфекції на перерозподіл жирової тканини, відомий як ліпогіпертрофія, який в основному складається з розширення ектопічних жирових депо, таких як живіт, печінка, дорсоцервікальна ділянка, стовбур і серце. Це все може сприяти розвитку цукрового діабету й інших проявів метаболічного синдрому. Розвиток жирової печінки може бути результатом складної взаємодії між хазяїном і вірусними факторами (стать, звички, спосіб життя, інсулінорезистентність, метаболічний синдром, генотип ВГС, вірусне навантаження й застосування антиретровірусної терапії (АРТ)). У той же час у ВІЛ-інфікованих потенційний стеатогенний ефект АРТ залишається дискутабельним. Існують припущення, що ефективне лікування жирової печінки може привести до зниження прогресування фіброзу печінки у хворих із коінфекцією ВГС/ВІЛ. Інсулінорезистентність є предиктором зниженої швидкості вірусної відповіді у хворих на ВГС, коінфекцію ВГС/ВІЛ. Уникнення схем АРТ, що містять ставудин і зидовудин, може допомогти в запобіганні розвитку ліпоатрофії. Дослідниками зроблений висновок, що НАЖХП не є простим маркером захворювань коронарних артерій і цукрового діабету, вона відіграє певну роль у патофізіології кардіометаболічних ускладнень. НАЖХП (особливо НАСГ) посилює системну/печінкову інсулінорезистентність, атерогенну дисліпідемію, вивільняє декілька прозапальних, прокоагулянтних, прооксидантних і профіброгенних медіаторів, які відіграють важливу роль у розвитку захворювань коронарних артерій і цукрового діабету. Хворі з хронічною HCV-інфекцією, ВІЛ-інфекцією мають підвищений ризик розвитку захворювань коронарних артерій і цукрового діабету. Жирова печінка часто виявляється у осіб із хронічною HCV-інфекцією, ВІЛ-інфекцією. НАЖХП додатково підтримує зв’язок HCV-інфекції, ВІЛ-інфекції з ризиком розвитку цукрового діабету й серцево-судинних захворювань [9].

Встановлено, що хворі з НАЖХП і низьким ризиком фіброзу були більш молодими за віком. Тільки 10 % хворих із НАЖХП були в групі ризику розвитку поширеного фіброзу, і тільки ці суб’єкти мали підвищений ризик смертності від усіх причин, а також смертності, пов’язаної із серцево-судинною й раковою хворобою [6].

Актуальність НАЖХП, особливо НАСГ із фіброзом, обумовлена більш високою летальністю порівняно з іншими хворобами печінки. Високий ризик розвитку поширеного фіброзу був значним незалежним предиктором підвищеної смертності від усіх причин у хворих із НАЖХП. У даних осіб у три рази більша ймовірність смерті, ніж у тих, у кого немає НАЖХП [4, 6, 11]. Цукровий діабет 2-го типу сильно пов’язаний із підвищеним ризиком прогресуючої НАЖХП і надмірним ризиком загальної й специфічної смертності [12]. В одному дослідженні було встановлено, що ризик смерті при НАЖХП в осіб без метаболічного синдрому був подібний до ризику в осіб без захворювання печінки. Когортні дослідження з тривалим терміном спостереження показали, що НАЖХП пов’язана з підвищеним ризиком смертності від усіх причин, головним чином пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, раком [6]. Наведені вище дані вказують, що при НАЖХП частіше реєструються атеросклеротичні серцево-судинні захворювання, позапечінкові злоякісні пухлини шлунково-кишкового тракту та інших органів. Дані захворювання сприяють більшій смертності при НАЖХП, ніж інші хвороби, пов’язані з печінкою [10, 14]. Дослідження, проведене Адамсом зі співавт., засвідчує, що у хворих із НАЖХП (підтверджено гістологічно або УЗД) реєструвався вищий рівень смертності протягом 7,6 року спостереження. У цьому дослідженні смертність була пов’язана з хворобами печінки, що стали третьою причиною смерті після малігнізації й серцево-судинних захворювань. У загальній популяції смертність, пов’язана з печінкою, посідає 12-те місце. У той же час кардіоваскулярна смертність була вищою при цирозі печінки на фоні НАСГ [14]. У 2015 р. серед хворих з НАСГ було зафіксовано 370 000 смертей, це 29 % від загальної кількості смертей від НАЖХП. Ці хворі були похилого віку й мали підвищену частоту захворювань печінки. Прогнозується, що до 2030 року майже 40 % випадків смерті осіб із НАЖХП буде серед населення з НАСГ, це приблизно 716 800 щорічних смертей. Протягом 2015–2030 рр. понад 90 % усіх смертей у хворих із НАСГ буде результатом захворювань серцево-судинної системи. У 2015 р. серед населення з НАСГ було зареєстровано 28 200 смертей, пов’язаних із хворобою печінки (7,6 % від загальної кількості смертей). Прогнозується близько 10,9 % смертей від загальної їх кількості у 2030 році (близько 1 012 400 смертей загалом), пов’язаних із НАСГ [11].

Хворі з ГЦК при НАЖХП мають знач–но меншу виживаність. Більша кількість хворих на ГЦК із НАЖХП померли протягом 1 року після встановлення діагнозу порівняно з хворими на ГЦК, пов’язану з вірусним гепатитом. Наявність НАЖХП була незалежним фактором, пов’язаним із ризиком смерті протягом першого року після встановлення діагнозу ГЦК. Хворі з ГЦК і НАЖХП мали значно вищу серцево-судинну патологію й менше шансів отримати трансплантацію печінки [2].

Метаболічний синдром, НАЖХП є захворюваннями, що сприяють розвитку різноманітних захворювань з ураженням значної кількості органів чи є наслідком інших хвороб і їх лікування.

З урахуванням механізмів розвитку різноманітних ускладнень на фоні метаболічного синдрому та НАЖХП в осіб із даними захворюваннями необхідно проводити обстеження різних органів і систем з урахуванням існуючих факторів ризику з метою своєчасного встановлення захворювань або їх ускладнень і своєчасного лікування для зменшення ризику летальних наслідків. Це обумовлено тим, що лікування МС і НАСГ сприяє запобіганню розвитку різноманітних захворювань, покращенню стану гепатоцитів і функціонування інших органів і систем.

Потребують подальшого удосконалення методи діагностики й лікування метаболічного синдрому і НАЖХП.

Список літератури знаходиться в редакції