Нові книги
Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря
UkraineNeuroGlobal
UkraineCardioGlobal
Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології
Актуальні інфекційні захворювання
Травма та її наслідки
UkraineOncoGlobal
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
UkrainePediatricGlobal
Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій
Жінка та війна: формули виживання
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Газета "Новини медицини та фармації" №2 (679), 2019
Повернутися до номеру
Хронотерапія артеріальної гіпертонії: сучасний стан питання
Автори: Боєв С.С., Доценко М.Я., Шехунова І.О., Герасименко Л.В.
ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», м. Запоріжжя, Україна
Рубрики: Кардіологія
Версія для друку
Резюме
Артеріальна гіпертонія (АГ) є основним фактором ризику несприятливих серцево-судинних ускладнень (ССУ) [1]. Поширеність цього захворювання коливається серед європейської популяції до 36 % [2, 3], у США — до 46 % [4, 5]. А з урахуванням нових рекомендацій Американської асоціації серця/Американського кардіологічного коледжу (American Heart Association/American College of Cardiology — AHA/ACC), що змінили дефініцію АГ і позначили новий рівень артеріального тиску (АТ) для I стадії захворювання як 130/80 мм рт.ст., поширеність АГ буде ще підвищуватися [6]. Майже три чверті пацієнтів використовують антигіпертензивні препарати (АГП), але тільки половина підтримують середній АТ на прийнятному рівні [1]. Незважаючи на досягнення сучасної науки і широкий спектр АГП, лікування пацієнтів з АГ залишається однією з найактуальніших проблем у медицині.
Традиційні схеми лікування АГ, засновані на концепції гомеостазу, не враховують біологічні ритми та їх вплив на фізіологічні та патологічні процеси в організмі людини. Цей підхід часто не забезпечує достатньої ефективності анти–гіпертензивної терапії (АГТ) і супроводжується розвитком ряду побічних ефектів, таких як гіпоперфузія внутрішніх органів, порушення гуморального профілю і порушення електролітного балансу. Тому пошук шляхів і методів поліпшення результатів лікування залишається досить актуальним.
Перспективною і доступною альтернативою може служити застосування хронотерапевтичного підходу, що дозволяє підвищити ефективність лікування при нетрадиційному режимі призначення АГП. Його можна використовувати як при неускладненій, так і при рефрактерній АГ. Метод відрізняється крайньою простотою застосування, разом із тим накопичуються дані про його високу ефективність [7]. Хронотерапія — це «комплекс діагностичних і лікувальних заходів, в основі яких лежить пошук оптимальних тимчасових схем лікування з урахуванням добових ритмів організму і його чутливості до терапевтичних впливів» [8]. За визначенням M.N. Smolensky, R.C. Hermida і співавт. [9], хронотерапевтичний підхід при гіпертонії спрямований не тільки на нормалізацію денного і нічного АТ, а й на «переклад» патологічного добового ритму в нормальний з одночасною мінімізацією небажаних явищ. Хронотерапія базується на виборі оптимальної дози і найбільш підходящого часу прийому препарату, а також на використанні спеціальних лікарських форм із контрольованим початком дії (controlled-onset) і з уповільненим вивільненням (extended-release). Існують два підходи до хронотерапії АГ [10]. При першому з них «грунтуючись на ціло–добовому визначенні АТ, встановлюють його циркадний профіль і оптимальний час прийому ліків. Їх призначають з урахуванням часу піків АТ і фармакокінетики препаратів, що використовують, таким чином, щоб максимальний антигіпертензивний ефект припадав на періоди доби з найбільшими цифрами АТ». При другому підході «визначають хроночутливість до АГП, призначаючи його в різні години доби і проводячи клініко-фармакологічні дослідження протягом декількох днів для з’ясування оптимального часу прийому препарату» [10].
Добова динаміка (параметри циркадного ритму, ступінь нічного зниження, структура загальної варіабельності і спектральний склад) АТ залежить від сукупності факторів як ендогенної, так й екзогенної природи [11]. В основі ендогенного компонента добового ритму АТ лежать ритмічні процеси, що координують 24-годинну динаміку серцевого викиду (ударного об’єму) і периферичного опору судин (діаметра просвіту і тонусу). Екзогенні фактори обумовлені переважно рівнем фізичної активності, сном, харчуванням тощо, а також рівнем зовнішнього освітлення (фактором світла) [12–14].
Амбулаторне моніторування АТ (АМАТ) — це метод, що дозволяє виконувати найбільш повний хронобіологічний аналіз профілю АТ у звичайній повсякденній діяльності пацієнта. При 24-годинному моніторуванні АТ у більшості нормотензивних осіб і пацієнтів із неускладненою АГ динаміка АТ характеризується: 1) значним підвищенням вранці; 2) 2 денними піками — перші 2–3 години після пробудження і другий — раннім вечором; 3) невеликим денним зниженням; 4) зниженням на 10–20 % під час сну порівняно із середнім значенням після пробудження, причому зниження рівня систолічного АТ (САТ) вище, ніж діастолічного АТ (ДАТ) [15].
З огляду на 24-годинні профілі АТ особи з АГ можуть бути загалом класифіковані так:
1. Dipper — нормальний (оптимальний) ступінь нічного зниження АТ (СІ 10–20 %). Перепад АТ у 10–20 % розцінюють як нормальний добовий ритм.
2. Non-dipper — недостатній ступінь нічного зниження АТ (СІ 0–10 %).
3. Оver-dipper — надмірне зниження АТ у нічний час (СІ > 20 %).
4. Night-peaker — інвертований характер добової кривої позначають як нічний пік (СІ < 0 %), рівень нічного АТ більший від денного.
2. Non-dipper — недостатній ступінь нічного зниження АТ (СІ 0–10 %).
3. Оver-dipper — надмірне зниження АТ у нічний час (СІ > 20 %).
4. Night-peaker — інвертований характер добової кривої позначають як нічний пік (СІ < 0 %), рівень нічного АТ більший від денного.
Non-dipper відзначається у 32–46 % дорослих пацієнтів з АГ [16], пов’язаний із порушеною серцевою функцією, включаючи збільшений систолічний об’єм лівого передсердя і товщину стінки лівого шлуночка [17–19]. Non-dipper АТ також пов’язаний із численними хронічними станами, включаючи вегетативну дисфункцію, ниркову недостатність, порушення толерантності до глюкози й обструктивне апное уві сні [20–22]. Менш поширений night-peaker, що зустрічається в 5–19 % дорослих пацієнтів з АГ [16]. Він пов’язаний із тяжкою нирковою дисфункцією, ішемічною хворобою серця, утворенням каротидної бляшки і лакунарним інфарктом [23, 25]. Пацієнти із over-dipper, що відзначений у 4–20 % дорослих осіб із хронічною термінальною недостатністю [16], мають підвищений ризик безсимптомних церебральних інфарктів [26]. Крім того, метааналіз показує, що серед пацієнтів, які не лікувалися, при оver-dipper АТ є підвищений ризик загальних випадків серцево-судинних захворювань (ССЗ) порівняно з особами з dipper АТ при АГ [16].
► Однак вищевказана класифікація пацієнтів пов’язана з низкою методологічних проблем [27]:
1. Обмежена відтворюваність. За даними більшості досліджень, від 20 до 30 % пацієнтів при повторному проведенні добового моніторування АТ (ДМАТ) пере–міщаються з групи dipper у non-dipper, і навпаки. Спеціальний кореляційний аналіз також показав лише помірну узгодженість результатів двох ДМАТ [28].
2. Відсутність загальновизнаних меж дня і ночі [28, 29].
3. Належність пацієнта до розряду dipper і non-dipper може залежати від низки умов, таких як якість і кількість нічного сну, денний сон, характер повсякденної активності, положення руки при вимірюванні АТ у денний і нічний час. Усі ці фактори, безумовно, впливають і на відтворюваність характеристик АТ, що класифікуються в пацієнтів, які можуть бути поліпшені при строгому методичному підході до визначення часу дня і ночі [28, 29].
2. Відсутність загальновизнаних меж дня і ночі [28, 29].
3. Належність пацієнта до розряду dipper і non-dipper може залежати від низки умов, таких як якість і кількість нічного сну, денний сон, характер повсякденної активності, положення руки при вимірюванні АТ у денний і нічний час. Усі ці фактори, безумовно, впливають і на відтворюваність характеристик АТ, що класифікуються в пацієнтів, які можуть бути поліпшені при строгому методичному підході до визначення часу дня і ночі [28, 29].
Можливо, на практиці доцільніше орієнтуватися на усереднений рівень нічного АТ. У цьому разі прийом АГП у вечірній час слід рекомендувати хворим, у яких нічний АТ перевищує 120/70 мм рт.ст. Привабливим представляється використання для цілей хронотерапії тільки величини ранкового –підйому АТ (ВРП). ВРП є різницею між максимальним і мінімальним рівнем АТ у заданий відрізок часу. Прогностичне значення ВРП, особливо щодо ризику мозкового інсульту, було доведено в декількох дослідженнях [30]. Доведено, що ВРП може модифікуватися під дією деяких АГП [30, 31] і, отже, бути потенційною «мішенню» хронотерапії. Оцінка ВРП також пов’язана з низкою проблем: взаємозалежністю зі ступенем нічного зниження АТ, обмеженою відтворюваністю, використанням у різних дослідженнях різних визначень показника [30, 32]. Нарешті, мабуть, основною проблемою використання ВРП на практиці є етнічні відмінності в рівні цього показника, що переконливо показані в дослідженні інтернаціонального колективу авторів більше ніж у 3500 пацієнтів [33].
Але ясно одне, що підтверджено в численних дослідженнях: середнє значення нічного (під час сну) АТ, отримане в результаті АМАТ, є як незалежним, так і більш сильним предиктором ризику ССЗ, ніж денні клінічні (офісні/неофісні) вимірювання АТ або моніторинг тільки денного АТ [34].
Таким чином, методичні проблеми інтерпретації розрахункових показників добового профілю АТ ускладнюють реалізацію першого хронотерапевтичного підходу. Тому практично у всіх хронотерапевтичних дослідженнях знайшов застосування другий підхід, оскільки він більш простий і менш методично «вразливий».
Елементи хронотерапевтичного підходу до АГ були використані в низці великих міжнародних багатоцентрових досліджень, що проводилися протягом останніх 20 років. Як приклад можуть служити дослідження HOPE, Syst-Eur, CONVINCE, ASCOT. G.C. Roush та спів–авт. у своєму метааналізі досліджень, опублікованих із 1 січня 2008 року по 31 грудня 2013 року, дійшли висновку про значне (48 %) зниження відносного ризику несприятливих ССУ в пацієнтів, які приймали ліки ввечері, порівняно з ранковим прийомом [35].
Однак найбільшим власне хронотерапевтичним дослідженням на сього–дні є дослідження МАРЕС (Ambulatory Blood Pressure Monitoring in the Prediction of Cardiovascular Events and Efficacy of Chronotherapy) [36]. Воно було спеціально розроблено для вивчення питання про можливість зниження ризику ССУ при нормалізації добового ритму АТ, викликаної призначенням АГП на ніч. Учасники з підвищеним АТ на початку дослідження були рандомізовані у дві групи: групу з прийомом всіх АГП відразу після пробудження і групу з прийомом одного або більше препаратів перед сном. Незважаючи на те, що ключовим показником дослідження був ступінь нічного зниження АТ, був використаний другий хронотерапевтичний підхід: схема лікування не залежала від вихідного добового профілю АТ у пацієнта. Хронотерапія приводила до значного зниження нічного АТ, поліпшення добового ритму (у напрямку до статусу dipper) і, що особливо важливо, до зниження ризику виникнення первинної кінцевої точки. У пацієнтів, які отримували хоча б один АГП на ніч, порівняно з групою, що приймала препарати вранці, було відзначено надзвичайно виражене зменшення частоти ССУ: 12,0 проти 27,8 події на 1000 пацієнтів на рік (відносний ризик 0,39; р < 0,001) [37]. У дослідженні було підтверджено прогностичне значення нічного АТ: його зниження на кожні 5 мм рт.ст. супроводжувалося зменшенням ризику виникнення первинної кінцевої точки на 17 % (ці результати відносяться як до САТ, так і до ДАТ).
Однак на сьогодні в більшості країн продовжує застосовуватися стратегія, орієнтована переважно на ранкове дозування АГП. Для досягнення цільового рівня АТ лікарі зазвичай збільшують дози до максимальних і/або використовують множинну комбінацію препаратів [38–40]. Підвищене лікарське навантаження збільшує частоту небажаних побічних ефектів і може знизити прихильність пацієнта до передбачуваного режиму лікування [41, 42]. Здається ймовірним, що побічні ефекти препаратів і кількість запропонованих ліків можуть бути зменшені шляхом простого врахування часу природного зростання і зменшення АТ і впливу на регуляторні механізми цих коливань.
Ми хотіли б підкреслити, що дослідження MAPEC — це перше завершене проспективне дослідження, яке не тільки підтверджує, що нічний рівень САТ є найбільш значущим незалежним прогностичним маркером ССУ і смертності від ССЗ [43, 44], що також підтверджено в кількох інших проспективних дослідженнях із застосуванням АМАТ при АГ [45–49], але ще й доводить, що зниження нічного АТ (під час сну) за допомогою стратегії призначення при неускладненій АГ одного і більше АГП перед сном знижує загальну кількість ССЗ на 61 % й основних ССУ (смерть, інфаркт міокарда, ішемічний і геморагічний інсульт) на 67 % [50] і покращує прогноз АГ при таких супутніх захворюваннях, як цукровий діабет 2-го типу [51], ішемічна хвороба серця [52], включаючи і резистентну АГ [53].
Таким чином, не дивно, що кілька міжнародних медичних і наукових товариств [54–59] тепер визнають клінічну значущість нічного АТ як основну мету зниження АТ і рекомендують прийом перед сном одного і більше препаратів із запропонованих пацієнту з АГ.
Висновок
Циркадний тимчасовий механізм властивий усьому живому і кодується нашою ДНК [60]. Циркадні ритми лежать в основі багатьох аспектів здоров’я людини [60]. Це особливо важливо для серцево-судинної системи [61] й інтегрованих ендокринних систем [62], функції вегетативної нервової системи [63], мікро–біому [64], оскільки цей механізм впливає на біодоступність та тривалість дії лікарського засобу за рахунок варіації поглинання, розподілу, метаболізму й елімінації. Ефекти препарату також залежать від доступності та функції рецепторів [65], на які також може впливати добова фаза [66].
У нещодавніх дослідженнях було показано, що інгібітори ангіотензинпере–творюючого ферменту більш ефективно впливають на серцево-судинну систему, якщо вони вводяться під час сну [67]. А в експериментальних дослідженнях (на моделях мишей) продемонстровано, що ступінь взаємодії білкових мішеней різних органів з основними лікарськими засобами коливається залежно від часу доби [68].
Більше того, внутрішній біологічний час (добова фаза) може різнитися між людьми порівняно із зовнішнім годинним часом [69], однак, оскільки важко миттєво оцінити циркадну фазу, сього–дні практично немає ліків, заснованих на внутрішньому біологічному часі.
Хронотерапія, будь то з точки зору зовнішнього часу або внутрішнього біологічного часу, недовикористовується і може бути важливим фактором поліпшення сучасної персоналізованої медицини. Хронотерапія становить собою потенційно перспективний метод підвищення ефективності лікування АГ і призначення лікарських засобів протягом доби з урахуванням циркадності [70]. Однак наявні сьогодні наукові дані, що свідчать на користь цього методу, вимагають підтвердження в проспективних багатоцентрових дослідженнях із ретельною незалежною верифікацією кінцевих точок і небажаних явищ. Відносно нещодавно з’явилися повідомлення про початок двох таких досліджень [71, 72]. Позитивний результат цих проектів, безсумнівно, буде сприяти поступовому впровадженню хронотерапевтичних методів у нові міжнародні рекомендації з АГ, сприяти підвищенню ефективності лікування АГ і, зокрема, рішенням його основного завдання — зниження ризику ССУ.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список літератури знаходиться в редакції