Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Международный эндокринологический журнал Том 14, №4, 2018
Вернуться к номеру
Ендометріоз, асоційований із безпліддям: інтеракція імуноендокринних порушень (огляд літератури)
Авторы: Коваль Г.Д.
Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Ендометріоз (ендометріоїдні гетеротопії) — це патологічний процес, при якому в міометрії чи інших органах статевої системи і поза нею виникають вогнища, структура яких характеризується наявністю епітеліальних і стромальних елементів, властивих ендометрію. Патогенез ендометріозу та асоційованого з ним безпліддя вважається нез’ясованим. Однак більшість науковців сходяться на думці, що в будь-якому разі можливість ектопічного зростання ендометрію може бути за двох умов: при здатності ендометрію до проліферації поза межами фізіологічної локалізації з подальшою інфільтрацією в підлеглу тканину (наприклад, строму очеревини) та за наявності особливих умов для його функціонування в середовищі нової локалізації — відповідного гормонального фону та необхідних ростових факторів. Усі ці процеси регулюються при розвитку захворювання. Робота виконувалася шляхом огляду публікації баз даних PubMed, Medline за останні десятиліття.
Эндометриоз (эндометриоидные гетеротопии) — это патологический процесс, при котором в миометрии или других органах половой системы и вне ее возникают очаги, структура которых характеризуется наличием эпителиальных и стромальных элементов, присущих эндометрию. Патогенез эндометриоза и ассоциированного с ним бесплодия считается невыясненным. Однако большинство ученых сходятся во мнении, что в любом случае возможность эктопического роста эндометрия может быть при двух условиях: при способности эндометрия к пролиферации за пределами физиологической локализации с последующей инфильтрацией в подчиненную ткань (например, строму брюшины) и наличии особых условий для его функционирования в среде новой локализации — соответствующего гормонального фона и нужных ростовых факторов. Все эти процессы регулируются факторами иммунитета, которые рассматриваются, наряду с эндокринными и генетическими (ведущими) факторами развития заболевания. Работа выполнялась путем осмотра публикаций баз данных PubMed, Medline за последние десятилетия.
Endometriosis (endometrioid heterotopies) is a pathological process in which in the myometrium or other organs of the reproductive system and out of it, there are focal areas whose structure is characterized by the presence of epithelial and stromal elements with endometrial characteristics. The pathogenesis of endometriosis and associated infertility is unclear. However, most scientists agree that in any case, there is a risk of ectopic growth of the endometrium in two cases: the ability of the endometrium to proliferate outside the limits of physiological localization with subsequent infiltration into the substructure (for example, stroma of the peritoneum), and under specific conditions for its functioning in the environment of new localization — the presence of corresponding hormonal background and the necessary growth factors. All these processes are regulated by the factors of ]immunity that are considered, along with endocrine and genetic, as leading factors in the development of the disease. The work was carried out by reviewing of the publications of PubMed and Medline databases in recent decades.
Ключевые слова
ендометріоз; безпліддя; імунні фактори; цитокіни; імунні клітини; патогенез; огляд
эндометриоз; бесплодие; иммунные факторы; цитокины; иммунные клетки; патогенез; обзор
endometriosis; infertility; immune factors; cytokines; immune cells; pathogenesis; review
Ендометріоз: епідеміологія, етіологія, роль у формуванні безпліддя
Ендометріоз (ендометріоїдна хвороба) — дисгормональне, імунозалежне захворювання з генетичною схильністю, що характеризується добро–якісним розростанням тканини, за морфологічними ознаками схожої на ендометрій за межами матки [1–3]. Ендометріоз належить до найпоширеніших гінекологічних захворювань та уражає, за різними даними, від 4 до 15 % жінок репродуктивного віку [3–5]. На сьогодні це захворювання має надзвичайно велике поширення та становить близько 176 млн випадків у світі [5]. В Україні тенденція захворюваності на ендометріоз характеризується зростанням [6, 7]. Ендометріоз спричиняє безпліддя в переважної більшості пацієнток і вважається другим за частотою серед чинників, що спричиняють порушення репродукції, та, за даними різних авторів, спостерігається у 25–50 % жінок із безпліддям [1, 3–5, 8]. Зокрема, генітальний ендометріоз асоціюється з безпліддям у 25–50 % випадків, а перитонеальна форма супроводжується безпліддям у 60–80 % спостережень [9]. Окрім того, ендометріоз виявляється у 25–47 % дівчаток підліткового віку, яких оперували з приводу тазового болю [5]. Частота безпліддя при всіх локалізаціях генітального ендометріозу приблизно в 3–4 рази перевищує показник у популяції, а частота самовільного переривання вагітності перебуває в межах від 10 до 50 % [1, 3, 5, 6, 8, 9]. Однак істинну частоту ендометріозу оцінити вкрай тяжко, оскільки в частини пацієнток він перебігає з невираженими симптомами, а сучасні діагностичні методи підтверджують цю хворобу вже на етапі лапароскопічного втручання [6, 7, 9–11].
За локалізацією процесу розрізняють: генітальний (внутрішній і зовнішній) та екстрагенітальний ендометріоз. До внутрішнього ендометріозу відносять процес, який розвивається в м’язовій оболонці матки (внутрішній ендометріоз тіла матки або аденоміоз), перешийку і шийці матки, до зовнішнього — ендометріоз труб, яєчників, крижово-маткових та широких зв’язок, очеревини матково-прямокишкового заглиблення. До екстрагенітальної групи належать: ендометріоз сечового міхура, кишечника, післяопераційного рубця на передній черевній стінці, нирок, легень, інших локалізацій та поєднання [1–3, 9]. Клінічно ендометріоз супроводжується такими явищами, як больовий синдром (альгодисменорея, біль внизу живота, не пов’язаний із менструальним циклом, диспареунія); безпліддя (первинне, вторинне); геморагічний синдром (передменструальні кровомазання, метрорагія, гіперполіменорея, порушення менструального циклу); психоневрологічні розлади; порушення функції суміжних органів (дизурія, болючість при дефекації) [1–3, 5, 9].
У літературі все частіше наводяться дані про поєднання безпліддя з ендометріозом, що може мати незалежний характер або зумовлювати взаємонегативний вплив на перебіг захворювань обох груп [6, 7, 9–12].
Етіологія ендометріозу та спричиненого ним безпліддя. Відповідно до сучасних уявлень про природу ендометріозу вважається, що це поліетіологічне захворювання із залученням генетичних, ендокринних та імунних механізмів [1, 3, 5, 9, 11–13]. Незважаючи на велику кількість робіт, присвячених цій проблемі, етіологія та патогенез ендометріозу точно не з’ясовані, залишаючись в багатьох аспектах на рівні теорій. У цьому контексті ендометріоз називають хворобою-загадкою [14]. Зокрема, розглядаються такі теорії виникнення ендометріозу, як імплантаційна, гормональна, імунна, дизонтогенетична, метапластична, неопластична, генетична [1, 2, 5, 14, 15]. Втім жодна з існуючих теорій виникнення ендометріозу не має абсолютних переваг перед альтернативними теоріями. Оскільки майже всі жінки репродуктивного віку мають певний ступінь ретроградної менструації, передбачається існування інших чинників, які сприяють розвитку і прогресуванню ендометріозу. Однак більшість дослідників погоджується з транслокаційною (імплантаційною) теорією — перенесення клітин ендометрію з порожнини матки через фаллопієві труби на очеревину. Персистенція ж цього «трансплантата», його імплантація та подальший ріст можуть здійснюватися тільки за певних умов: при підвищеній здатності ендометріоїдних клітин до адгезії та імплантації, а також недостатності захисних факторів очеревини, які повинні сприяти лізису клітин, оскільки далеко не в кожної жінки після ретроградних менструацій розвивається ендометріоз [3, 5, 14–17]. Ці умови реалізуються за наявності запальних процесів, порушення імунного статусу та гормональної регуляції, а також генетичної схильності.
Доведеною є гормональна теорія, оскільки ендометріоз — гормонозалежне захворювання, розвиток якого відбувається на тлі порушень функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи. Традиційно ендометріоз розглядається як естрогензалежне захворювання, проте дослідження останніх років свідчать про важливу роль прогестерону. Зокрема, відомо, що прогестерон бере активну участь у регуляції експресії генів під час диференціації ендометрію і порушення цієї регуляції також розглядаються як патогенетичний чинник захворювання [1–3, 5, 8, 12, 16–19]. Також відомо, що прогестерон регулює естрадіолзалежну проліферацію епітелію матки. Ендокринні порушення зазвичай характеризуються дефіцитом прогестерону, що поєднується з відносною чи абсолютною гіперестрогенемією [1, 3, 5, 17–19]. Окрім того, статеві гормони впливають на стан природжених та адаптивних імунних механізмів, входячи в єдину імунонейроендокринну систему регуляції [19]. Ендометріоїдні вогнища характеризуються гістологічно нормальним епітелієм, залозами і стромою, містять ті ж рецептори до стероїдних гормонів і можуть відповідати на гормональні зміни, зумовлені циклічними коливаннями активності гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи [18–23].
Останнім часом все більшої уваги та визнання набуває імунологічна теорія розвитку ендометріозу [25–31]. Адже враховуючи те, що захворювання по своїй суті є доброякісною ектопією — свого роду автотрансплантатом, що повинен бути елімінованим імунною системою, зрозуміло, що в патогенезі ендометріозу чільне місце відводиться імунному дисбалансу, адже основною задачею імунної системи є підтримка гомеостазу, в тому числі й шляхом конт–ролю різноманітних ектопічних розростань. Як відомо, перитонеальна рідина містить велику кількість елементів імунної системи, у тому числі й метотеліального походження, які повинні здійснювати контроль гомеостазу [25–28, 30, 31, 33, 34]. Однак при ендометріозі спостерігається не тільки вихід маткового ендометрію в позаматковий простір, але і його розростання.
Загальновідомо, що ендометріоз має сімейну тенденцію. Жінки, в родині яких (у першому ступені родинних зв’язків) є хворі на ендометріоз, мають вищий ризик захворіти, ніж жінки, які не мають сімейного анамнезу цього захворювання. Захворюваність на ендометріоз вища для родичів першого ступеня споріднення пробандів порівняно з конт–рольною групою [13, 36, 37]. Такі тенденції підтвердилися дослідженнями на однояйцевих близнюках та дослідженнями за участю приматів. Генетичний поліморфізм може призводити до аномально виражених генів, ідентифікованих в ендометрії, однак їх внесок в етіологію ендометріозу визначений нечітко. Зокрема, в ендометріозних вогнищах виділено низку генів, які асоціюються з розвитком захворювання [13, 15, 35–37]. Альтернативною думкою є те, що схильність до ендометріозу може розвинутись під впливом епігенетичних факторів та бути набутою. Останнє твердження пояснюється розвитком ендометріозу в тваринних моделях, де пересаджували в черевну порожнину нормальний ендометрій (без генетичної схильності до хвороби) і він приживався. Також епігенетичні особливості розвитку захворювання підтверджуються дослідженнями, які вказують на наявність метилювання ДНК в ендометріоїдних клітинах, що призводить до зсуву генетичної регуляції [35–37].
Причини безпліддя, асоційованого з ендомет–ріозом. Точно патогенез безпліддя, спричиненого ендометріозом, не з’ясований. Першочерговими причинами розладів фертильності при ендометріозі вважаються зміни тазової анатомії, яка спотворюється через утворення механічних порушень, таких як тазові спайки. Ці порушення погіршують транспорт ооцитів, впливають на рухливість сперматозоїдів, викликають безладні скорочення міометрію, а також погіршують запліднення та транспорт ембріона. Численними спостереженнями відзначено, що безпліддя частіше трапляється при тяжких стадіях захворювання та тяжче піддається лікуванню, в тому числі характеризується повторними невдачами з використанням допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Однак при легких формах захворювання також спостерігаються порушення фертильності, що викликає багато дискусій із приводу механізмів, які впливають на репродуктивну здатність за відсутності механічних перешкод. Як потенційні етіологічні фактори безпліддя, пов’язаного з ендометріозом, вивчаються запальні цитокіни, ростові фактори, генетичні чинники, але питання залишається відкритим [7, 8, 10, 12, 16, 19, 20].
Патогенез ендометріозу, асоційованого з безпліддям. Патогенез ендометріозу та асоційованого з ним безпліддя вважається нез’ясованим. Однак більшість науковців сходяться на думці, що в будь-якому разі можливість ектопічного зростання ендометрію може бути за двох умов: при здатності ендометрію до проліферації поза межами фізіологічної локалізації з подальшою інфільтрацією в підлеглу тканину (наприклад, строму очеревини) та за наявності особливих умов для його функціонування в середовищі нової локалізації — відповідного гормонального фону та потрібних ростових факторів [1, 2, 3, 5, 25–28, 38].
Асоціація імунних факторів та циркуляція лейкоцитів проходять за участі молекул адгезії [31, 34, 38, 39]. Тому їх експресія та активність становлять цікаве питання в аспекті безпліддя, пов’язаного з ендометріозом. При ендометріозі у зв’язку з переважанням запалення значення молекул адгезії пов’язують із посиленням міграції лейкоцитів у черевну порожнину. За таких умов відзначається зміна механізмів клітинної адгезії та порушення функції лейкоцитів. Таке явище пояснюється так: ефекторні клітини переважно через інтегриновий рецептор (lymphocyte function-associated antigen 1 — LFA-1) взаємодіють із міжклітинними молекулами адгезії (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 — ICAM-1), котрі експресовані на клітинах-мішенях, а вираженість експресії розчинних ICAM-1 (SICAM-1) може впливати на таку взаємодію. Досліджено, що експресія SICAM-1 на ектопічному ендометрії збільшується порівняно з еутопічним ендометрієм, а рівень SICAM-1 у перитонеальній рідині підвищений у хворих на ендометріоз. Відповідно, підвищена експресія SICAM-1 в ендометріозному вогнищі може нейтралізувати перитонеальний LFA-1 на ефекторних лейкоцитах, що призводить до порушення імунного нагляду таких клітин-ефекторів [31, 34, 38, 39].
Серед описаних у літературі потенційних антигенів ендометріоїдної тканини виділяють неспецифічний перитонеальний глікопротеїн гаптоглобіну (PHP) та білок ендометріозу I. PHP у високій кількості експресується в черевній порожнині при ендометріозі та взаємодіє з різноманітними лектин- чи гліканзв’язуючими білками, що спричиняє зміни в співвідношенні сіалової кислоти і фукози, що, зі свого боку, спричиняє підвищену експресію гліканів, що беруть участь у вуглеводно-селектиновій взаємодії та міжклітинній адгезії. Припускають, що цей ефект може бути пов’язаним зі зміненими формами гаптоглобіну за рахунок збільшення числа гліканів, що здатні блокувати взаємодію імунних факторів, що пояснює знижену здатність до цитолізу тканини ендометрію в черевній порожнині макрофагами та природними кілерами та збільшує його стійкість до апоптозу.
Імунні чинники як протектори ангіогенезу та адгезивності еутопічного ендометрію при ендометріозі. Адгезія ендометріоїдних гетеротопій на очеревині малого таза, їх життєздатність при ендометріозі визначаються змінами імунологічної реактивності з розвитком толерантності до гетеротопій. Розростанню ендометріоїдних гетеротопій сприяє розвиток судинної сітки. У відповідь на вторгнення гетеротопій розвивається місцева реакція очеревини, що супроводжується неспецифічним запаленням із залученням переважно імунокомпетентних клітин. Зокрема, навколо гетеротопій виявлено вірогідне збільшення числа імунних клітин, серед яких переважають макрофаги [24–28, 40–44]. Клітини перитонеальної рідини (мезотелію) та особливо активовані макрофаги здатні продукувати у великій кількості біологічно активні речовини, від яких залежать процеси ангіогенезу та запалення на локальному рівні. Переважну кількість прозапальних речовин, становлять цитокіни та ростові фактори [25, 26, 29–31, 33, 34, 40–44].
Створення нового кровобігу має ключове значення для виживання та прикріплення ендометрію до очеревини та підтримки ендометріоїдного росту. При ендометріозі відзначається підвищена щільність судин, що підтримується високим рівнем судинного ендотеліального фактора росту (vascular endothelial growth factor — VEGF), а при його інгібіції знижується проліферативна активність ендотелію. Крім того, прямо чи опосередковано регулюють ангіогенез й інші похідні макрофагів та тучних клітин, такі як IL-1, IL-6, TNF-α та TGF-β, продукція яких також підвищується при цьому захворюванні [25, 30, 40–43].
Поряд з ангіогенезом при ендометріозі різко підвищується адгезивна здатність еутопічного ендометрію до ектопічного розростання, що здебільшого підтримується системою ферментів — матриксних металопротеїназ (ММР). Зокрема, показано, що успішна імплантація зародка при екстракорпоральному заплідненні залежить від відповідного стану матки та від активності ММРs, ростових факторів, простагландинів, молекул адгезії [44–46]. Також відомо, що підвищення активності і вмісту ММР-2 та зниження рівня тканинних інгібіторів металопротеїназ (TIMPs) перешкоджають нормальному процесу інвазії бластоцисти. Експресія, рівень та активність ММРs регулюються статевими гормонами. Прогестерон та естрогени в культурі клітин ендометрію знижують активність металопротеаїназ, проте при відміні гормонів активність різко підвищується, що супроводжується морфологічними змінами клітин ендометрію, характерними для маткового епітелію в період менструації [41–46]. Ендометріоїдна (ектопічна) тканина, а також еутопічна тканина ендометрію у жінок при розвитку захворювання є результатом зміни патернів експресії ММPs і TIMPs, які сприяють вторгненню та реконструкції ендометріоїдної тканини. Таким чином, існує припущення, що успішна модуляція системою MMPs/TIMPs може обмежити інвазивні події та запобігти розвитку прогресування ендометріозу. Ендометріоїдні імплантати виражають аберантні або підвищені рівні MMP-1–3, -7 і -9, а також зниження рівня інгібіторів TIMP-1 і -2. Разом ці дані можуть бути інтерпретовані як припущення, що посилення експресії MMPs у зв’язку чи зі збільшенням експресії MMPs, чи зниженням експресії TIMPs буде означати інвазивний характер ендометріоїдних імплантатів.
Як відомо, часто незалежно від характеру імунного запалення кінцевими фігурантами у фазі завершення будь-якого запального процесу чи елімінації ектопічного вогнища виступають «домени смерті» — активатори та фактори апоптозу. Процес апоптозу відбувається в зоні запалення, тому його вивчення має високе значення лише за умови дослідження цього процесу in situ, що обмежується складністю взяття матеріалу та породжує дуже скупі літературні дані з цього фрагмента проблеми імунопатогенезу ендометріозу.
Таким чином, опубліковані дані вказують на те, що імунні клітини в перитонеальній рідині і, можливо, в зоні ураження не тільки не сприяють відторгненню ектопічного ендометрію, а й підтримують його ріст шляхом сприяння васкуляризації та метаболізму тканин через секрецію цитокінів.
Значення імунних факторів у патогенезі ендометріозу та асоційованого з ним безпліддя. Імунна система жіночого репродуктивного тракту представлена як вродженими, так і адаптивними механізмами і має дві основні, але різноспрямовані функції. З одного боку, утворюючи першу лінію захисту і входячи в систему імунітету, пов’язану зі слизовими оболонками — mucosa-associated-lymfoid tissue (MALT), реалізує функцію боротьби з мікробами, що є вельми біологічно обґрунтованим, враховуючи пограничність розташування і високий ступінь контактів із мікроорганізмами нижніх відділів жіночого репродуктивного тракту. У той же час у верхніх відділах репродуктивного тракту жінки імунна система відіграє роль головного чинника, що сприяє розвитку толерантності до антигенів сперми й алоантигенного плода, сприяючи імплантації, підтримці і розвитку вагітності [25, 38, 40, 41, 43, 47, 48]. При цьому так само, як і мікроорганізми і антигени сперматозоїдів, алоантигени плода знаходяться в репродуктивному тракті жінки у великих кількостях, але мають абсолютно різний антигенний характер. Унікальність імунної системи жіночої статевої сфери в тому, що, незважаючи на таку анатомічну близькість, спільність запальних процесів і різницю завдань, у нормі імунна система блискуче справляється зі своїми функціями. Імунна система слизової оболонки жіночого репродуктивного тракту в основному представлена клітинами, що мають високі динамічні властивості і здатні мігрувати в порожнину матки, шийку матки і піхву, а також є резидентами епітеліальних і стромальних клітин. Імунні клітини диференційовано розподілені в кожному відділі репродуктивного тракту, наявними є Т-клітини, макрофаги/дендритні клітини, природні клітини-кілери (NK) клітини, нейтрофіли і тучні клітини. Серед лімфоцитів, що інфільтрують ендометріальну тканину, домінуючими є Т-лімфоцити, які відіграють визначальну роль у процесах імплантації, гестації через вивільнення цитокінів та факторів росту. В-клітини в жіночих статевих шляхах представлені менше [38, 41, 43, 47–50]. Особливістю лімфоцитів, що інфільтрують ендометрій, є їх зміни залежно від менструального циклу [38, 50–53]. Втім циклічні зміни стосуються й периферичних імунних клітин.
Імунні клітини ендометрію відіграють важливу роль під час вагітності, зазнаючи суттєвих кількісних та функціональних трансформацій під час зміни різнонаправлених стратегічних задач — від конт–ролю над чужорідними антигенами до захисту алоантигенів плода. Зокрема, під час вагітності суттєво змінюється співвідношення кількості лімфоцитів периферичної крові та локальних маткових лімфоцитів, що направлено на запобігання відповіді проти батьківських алоантигенів плода [50–53].
Є кілька гіпотез щодо походження ендометріальних лейкоцитів. Одна з них припускає, що лейкоцити потрапляють в ендометрій із циркулюючої крові. Циркулюючі лейкоцити реагують на ендометріальні клітини, що експресують молекули адгезії, які служать як ліганди для рецепторів імунних клітин. Інша гіпотеза припускає, що імунні клітини проліферують на місці з резидентних імунних клітин або диференціюються з гемопоетичних попередників в ендометрії [34, 38]. Є твердження, що імунні клітини з кровотоку можуть пройти тканинноспецифічну диференціацію в локальному мікросередовищі, отримуючи нові характеристики цих тканинноспецифічних клітин, які відрізняються від своїх початкових властивостей [50–53].
Клітинний склад жіночого репродуктивного тракту неоднорідний у різні фази менструального циклу, оскільки відомо, що жіноча статева система особливо схильна до циклічних коливань під впливом статевих гормонів. У той же час й імунна система, асоційована з органами репродуктивної системи, теж значною мірою залежить від статевих гормонів. Підтримуючи динамічну рівновагу, клітини імунної системи разом з епітеліальними клітинами і фібробластами реагують на статеві гормони (β-естрадіол і прогестерон), а також на цитокіни та фактори росту [50, 51, 53]. Таким чином, завданням імунної системи жіночого репродуктивного тракту є необхідність одночасно регулювати імунний гомео–стаз у маткових трубах, матці, шийці матки, піхві і контролювати готовність до репродуктивного процесу і сам репродуктивний процес.
Дуже важливе значення в жіночій фертильності приділяється стану ендометрію. Зокрема, товщина й ультразвукова структура ендометрію є показниками, які насамперед можуть бути об’єктивно оцінені і проаналізовані [1–3, 7, 8]. Ці дослідження входять до обов’язкового переліку діагностики жінок із безпліддям і особливо при підготовці до програмам екстракорпорального запліднення [7, 8]. Ендометрій представляє найбільш поширену тканину в жіночому репродуктивному тракті, і природно, що така масивна функціональна тканина кооперує своє функціонування з імунною системою. Відомо, що клітини імунної системи, будучи частиною конт–ролюючих та комунікативних механізмів, знаходяться в тісній взаємодії з тканинами репродуктивного тракту і функціонально представлені в нормальному ендометрії. Кількість лейкоцитів на грам тканини ендометрію більша, ніж в інших репродуктивних тканинах, зокрема в маткових трубах, каналі шийки матки, ектоцервіксі, піхві. В ендометрії багато імунних клітин, серед яких Т- і В-лімфоцити, природні кілери, моноцити-макрофаги. Крім того, кількість імунних клітин змінюється залежно від фази циклу, зокрема, CD19+-клітини ростуть від 300–400 у проліферативну фазу до 3000–4000 у секреторну фазу [38, 50–53].
Особливу увагу дослідники останнім часом приділяють ролі імунних клітин у репродуктивному процесі і в розвитку безпліддя. Зокрема, багато досліджень присвячено ролі кілерних клітин (NK) і Treg-клітин на ранніх термінах вагітності [54–57]. Показано, що NK і Treg-клітини надзвичайно важливі в процесах децидуалізації, ангіогенезу, підтримці зростання трофобласта та імунної толерантності під час вагітності. Також показано, що порушення імунної регуляції ендометрію тісно пов’язані з безпліддям, невиношуванням вагітності та іншою акушерською патологією [55–60].
При достатній увазі до клітин імунної системи жіночої репродуктивної сфери значення імунних клітин ендометрію при ендометріозі вивчено недостатньо. У той же час є дослідження, що вказують на те, що NK, отримані з периферичної крові здорових жінок, здатні до цитотоксичності щодо клітин ендометрію в пробірці. Однак активність перитонеальних NK, отриманих від жінок, хворих на ендометріоз, асоційований із безпліддям, є зниженою. Поясненням зниження активності NK при ендометріозі є збільшення експресії гальмівних рецепторів вбивства клітини (killing of inhibitory receptors (KIRs)). Ці рецептори запобігають цитотоксичності проти клітини-мішені, на якій представлені антигени головного комплексу гістосумісності I класу (MHC I). Цікаво, що експресія KIR-рецепторів у жінок, хворих на ендометріоз, асоційований із безпліддям, збільшується. Цей самий феномен спостерігається при вагітності [54–56]. Важливим фактом є те, що ендометріоїдні клітини погано піддаються лізису гетерологічними NK, отриманими з периферичної крові, що вказує на наявність у ендометріоїдних вогнищах (клітинах?) чинників, які протистоять імунній системі.
Крім того, імунні клітини відіграють важливу роль на всіх етапах репродуктивного процесу, у тому числі в процесах імплантації, як необхідні елементи для самої можливості запліднення та настання вагітності. Відомо, що імплантація та вагітність тісно пов’язані з так званим «вікном імплантації», яке, зі свого боку, завжди супроводжується змінами імунних клітин та їх середників [60–64]. Зокрема, відзначається високий рівень Т-хелперів 1-го типу (Th-1). Матково-плацентарне середовище також заселене великою кількістю клітин гематопоетичного походження. Серед них макрофаги, дендритні клітини та велика частка (65–70 %) NK. Щодо останніх доведена роль у регуляції росту трофобласта, секреції ангіогенних факторів, які викликають ремодуляцію маткових судин [54–58].
Серед природжених факторів імунологічної резистентності, що беруть участь у підтримці гомеостазу черевної порожнини, ключовими клітинами виступають перитонеальні макрофаги, які, за даними літератури, становлять до 90 % клітин перитонеальної рідини [38, 40, 41]. У жінок, які страждають від ендометріозу, концентрація макрофагів збільшується порівняно зі здоровими чи безплідними без ендометріозу. З цієї позиції ендометріоз ще називають «хворобою макрофагів» [40]. Збільшення кількості макрофагів може бути пов’язане з гіперактивацією їх проліферації внаслідок запального процесу на тлі підвищеного рівня макрофаг — колонієстимулюючого фактора (M-CSF) та фактора хемотаксису моноцитів (MCP-1). Тому макрофаги виявилися на тривалий час мішенню для вивчення імунопатогенезу ендометріозу при безплідді [40, 41, 65, 66, 69, 71, 72]. Показано, що перитонеальні макрофаги, отримані від пацієнток із безпліддям на тлі ендометріозу, у пробірці здатні виділяти підвищену кількість прозапальних цитокінів (IL-6, IL-1β та TNF-α) порівняно з перитонеальними макрофагами жінок з іншими доброякісними гінекологічними захворюваннями. Оскільки IL-6, IL-1β та TNF-α сприяють адгезії клітин ендометрія в очеревину, то підвищення секреції цих цитокінів у жінок, хворих на ендометріоз, асоційований із безплідям, можуть вносити вклад у розвиток та прогресування даного захворювання. З іншого боку, у результаті активації макрофагів відзначається підвищення рівня простагландинів (PGE), зокрема PGE2, у перитонеальній рідині, що може спричиняти біль, зміни матки та трубного скорочення і бути причиною безпліддя за рахунок затримки транспорту яйцеклітини [30, 31, 40, 41, 65–68].
Макрофаги можуть бути класично активованими (М1) або активованими на позаклітинне сере–довище (M2). За наявності ІФН-γ та мікробних патернів, таких як LPS (ліпополісахариди переважно характерні для бактеріальної інфекції), макрофаги стають M1, тоді як за наявності Th2-типу цитокінів, таких як IL-4 та IL-13, макрофаги проходять альтернативну активацію в бік M2-фенотипу [67]. Поляризація макрофагів у бік М1 чи М2 різко змінює імунні властивості цих клітин, як свідчать потужні протимікробні властивості М1-макрофагів порівняно з вираженими регенеративними властивостями М2-макрофагів. Шляхом використання модуляторів можливо змінювати фенотип макрофагів із М1 на М2, відповідно отримуючи заданий спектр цитокінів та змінюючи імунологічний характер запального процесу. Однак при ендометріозі точно не з’ясований характер переважання М1 чи М2 та принцип дихотомії Т-хелперів 1-го та 2-го типу. Від останніх залежать характер переважання відповідно про- чи протизапальних цитокінів і можливість та перспективи імунокорекції за допомогою модуляції М1 у М2 чи навпаки [29, 30, 67–69].
Іншим важливим чинником обмеження антигенпрезентуючої функції макрофагів при ендометріозі та безплідді є зменшення експресії людських лейкоцитарних антигенів (HLA) ABC та HLA-DR на перитонеальних макрофагах у хворих на ендометріоз, що розцінюється як причина дефектної презентації антигена (ектопічного ендометрія). Останні публікації вказують на те, що на перитонеальних макрофагах хворих на ендометріоз, асоційований із безплідям, характерна експресія некласичних (захисних) антигенів HLA-G. Також, відомо, що втрати вагітності асоціюються з HLA-С-генотипом [55, 70–71]. Такий характер експресії антигенів HLA при ендометріозі подібний до аналогічного процесу при вагітності. Тільки при вагітності така тактика імунної системи зрозуміла — збереження плода, тоді як при ендометріозі — збереження ендометріозного вогнища. Таким чином, активовані макрофаги в перитонеальній рідині гіпотетично можуть контролювати кількість та розміри черевної патології ендометрію. На це вказують і ті дані, що використання нестероїдних протизапальних препаратів, які відновлюють цитотоксичність макрофагів, сприяє зниженню активності ендометріозу. Так само велика кількість синтезованих макрофагами імунних препаратів (цитокінів) може сприяти поширенню клітин ендометрію в кровоносні судини, сприяючи таким чином генералізації ендометріозу [70, 71].
Отже, останні літературні дані підтверджують, однак не повністю розкривають значення імунних факторів та їх інтеракції з ендокринними чинниками в розвитку та прогресуванні ендометріозу, що підтверджує необхідність подальших досліджень.
Висновок
Імунні механізми розвитку ендометріозу є мішенню для активного дослідження в усьому світі. Серед великої кількості елементів імунної системи найбільшу цікавість для вивчення в аспекті можливого прикладного значення для діагностики та прогнозування перебігу ендометріозу викликають імунні препарати, які здатні негайно реагувати на будь-який запальний процес, змінюючи свою концентрацію, та їх легко досліджувати. Однак до сьогодні немає глибокого розуміння всіх імунопатофізіологічних аспектів ендометріозу, достеменно не відомо, чим відрізняється імунологічна реактивність при безплідді з ендометріозом та без нього та не відомі можливості імунотерапії як ендометріозу, так і безпліддя, асоційованого з ендометріозом. Навпаки, опубліковані дані вказують на те, що імунні клітини в перитонеальній рідині і, можливо, в зоні ураження не тільки не сприяють відторгненню ектопічного ендометрію, а й підтримують його ріст шляхом сприяння васкуляризації та метаболізму тканин через секрецію цитокінів.
Дослідження імуноендокринних інтеракцій розвитку ендометріозу дозволить ближче підійти до розуміння механізмів безпліддя при ендометріозі та можливості патогенетичного лікування захворювання.
Конфлікт інтересів. Автори констатують відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Ailamazian E.G., Potin V.V., Tarasova M.A. Genital endometriosis. Gynaecology from pubertal to postmenopausal pe–riod // Medpress-inform. — 2007. — 1. — Р. 284-302.
2. Baskakov V.P., Tsvelev Y.V., Kira E.F. Endometriosis. — M.; СПб., 2002. — 452 p.
3. Marchenko L.A., Ilyina L.M. Modern look to the separate aspects of pathogeny of endometriosis (review of literature) // Проблемы репродукции. — 2011. — 1. — Р. 20-25.
4. Cramer D.W., Missner S.A. The epidemiology of endometriosis // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. — 2002. — 30(1). — Р. 1-19.
5. Mcleod B.S., Retzolff M.G. Epidemiology of endometriosis: an assessment of risk factors // Clin. Obstet. Gynecol. — 2010. — 53. — Р. 39-396.
6. Dakhno F.V. Sterility in Ukraine: analysis of situation // Здоров’я України. — 2011. — 12. — С. 10-11.
7. Yuzko O.M., Rudenko N.G. The state and prospects of development of auxiliary reproductive technologies of treatment of sterility in Ukraine // Репродуктивная медицина. — 2012. — 2. — С. 46-49.
8. Macer M.L., Taylor H.S. Endometriosis and Infertility: A review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. — 2012. — 39(4). — Р. 535-549.
9. Giudice L.C. Clinical practice. Endometriosis // N. Engl. J. Med. — 2010. — 362. — Р. 2389-2398.
10. Ozkan S., Murk W., Arici A. Endometriosis and infertility: epidemiology and evidence-based treatments // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2008. — Режим доступу: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1196/annals.1434.007/pdf.
11. Ratcliffe N., Wright J.T. Importance of histological diag–nosis in patients with pelvic pain and laparoscopic evidence of endometriosis // Gynaecol. Endosc. — 2009. — 9. — Р. 301-304.
12. D’Hooghe T.M., Debrock S., Hill J.A. Endometriosis and subfertility: Is the relationship resolved? // Sem. Reprod. Med. — 2003. — 21. — Р. 243-254.
13. Bouquet J. de Jolinière, Ayoubi J.M., Gianaroli L. Endometriosis: a new cellular and molecular genetic approach for understanding the pathogenesis and evolutivity // Front. Surg. — 2014. — 1. — Р. 16.
14. Acién P., Velasco L. Endometriosis: A Disease That Remains Enigmatic // Obstet. Gynecol. — 2013. — Режим доступу до ресурсу: http://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/242149/.
15. Vinatier D., Orazi G., Cosson M., Dufour P. Theories of endometriosis // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. — 2001. — 96(1). — Р. 21-34.
16. Tomassetti С., Meuleman C., Pexsters A. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: Is there an immunological link? // Reprod. BioMed. Online. — 2006. — 13. — Р. 58-64.
17. Khan K.N., Kitajima M., Inoue T. 17β-Estradiol and Lipopolysaccharide Additively Promote Pelvic Inflammation and Growth of Endometriosis // Reprod. Sci. — 2014. — Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25355803.
18. Mihnina E.A., Davydova N.I., Kalinina N.M. Hormonal and immunological violations in forming of endometrium pathology in women with genital endometriosis // Журнал акуш. и женских болезней. — 2006. — 5(4). — С. 87-101.
19. Cakmak H., Guzeloglu-Kayisli O., Kayisli U.A. Immune-endocrine interactions in endometriosis // Front. Biosci. — 2009. — 1. — Р. 429-443.
20. Cakmak H., Guzeloglu-Kayisli O., Kayisli U.A. Immune-endocrine interactions in endometriosis // Front. Biosci. — 2009. — 1. — Р. 429-443.
21. Mihnina E.A., Davydova N.I., Kalinina N.M. Hormonal and immunological violations in forming of endometrium pathology in women with genital endometriosis // Журнал акуш. и женских болезней. — 2006. — 5(4). — С. 87-101.
22. Khan K.N., Kitajima M., Hiraki K. Changes in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy // Hum. Reprod. — 2010. — 25(3). — Р. 642-653.
23. Kosaka K., Fujiwara H., Tatsumi K. Human chorionic gonadotropin (HCG) activates monocytes to produce interleukin-8 via a different pathway from luteinizing hormone/HCG receptor system // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12414893.
24. Young V.J., Browns J.K., Saunders P.T., Horne A.W. The role of the peritoneum in the pathogenesis of endometriosis // Hum. Reprod. Update. — 2013. — Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23720497.
25. Khan K.N., Kitajima M., Hiraki H. Immunopathogenesis of pelvic endometriosis: Role of hepatocyte growth factor, macrophages and ovarian steroids // Am. J. Reprod. Immunol. (review). — 2008. — 60. — Р. 383-404.
26. Robboy S.J., Bean S.M. Pathogenesis of endometriosis // Reproductive BioMedicine Online. — 2010. — 21(1). — Р. 4-5.
27. Burney R.O., Giudice L.C. Pathogenesis and pathophysio–logy of endometriosis // Fertil. Steril. — 2012. — 98. — Р. 511-519.
28. Latha M., Vaidya S., Movva S. Molecular pathogenesis of endometriosis; Toll-like receptor-4 A896G (D299G) polymorphism: a novel explanation // Genet. Test Mol. Biomarkers. — 2011. — 15. — Р. 181-184.
29. Szymanowski K., Niepsuj-Biniaś J., Dera-Szymanow–ska A. An Influence of Immunomodulation on Th1 and Th2 Immune Response in Endometriosis in an Animal Model // Biomed. Res. Int. — 2013. — Режим доступу до ресурсу: http://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/849492/.
30. Iwabe T., Harada T., Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis-associated infertility // Gynec. Obstet. Invest. — 2002. — 53(1). — Р. 19-25.
31. Itoh F., Komohara Y., Takaishi K. Possible involvement of signal transducer and activator of transcription-3 in cell-cell interactions of peritoneal macrophages and endometrial stromal cells in human endometriosis // Fertil. Steril. — 2013. — 99(6). — Р. 1705-1713.
32. Greaves E., Cousins F., Murray A. A Novel Mouse Model of Endometriosis Mimics Human Phenotype and Reveals Insights into the Inflammatory Contribution of Shed Endometrium // Am. J. Pathol. — 2014. — 184(7). — Р. 1930-1939.
33. Quattrone F., Sanchez A.M., Pannese M. The Targeted Delivery of Interleukin 4 Inhibits Development of Endometrio–tic Lesions in a Mouse Model // Reprod. Sci. — 2015. — pii: 1933719115578930.
34. Wira C.R., Fahey J.V., Rodriguez-Garcia M. Regulation of Mucosal Immunity in the Female Reproductive Tract: The Role of Sex Hormones in Immune Protection Against Sexually Transmitted Pathogens // Am. J. Reprod. Immunol. — 2014. — 72(2). — Р. 236-258.
35. Dun E.C., Taylor R.N., Wieser F. Advances in the genetics of endometriosis // Genome Medicine. — 2010. — Режим доступу до ресурсу: http://genomemedicine.com/content/2/10/75.
36. Burney R.O., Talbi S., Hamilton A.E. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis // Endocrinology. — 2007. — 148. — Р. 3814-3826.
37. Dyson M.T., Roqueiro D., Monsivais D. Genome-Wide DNA Methylation Analysis Predicts an Epigenetic Switch for GATA Factor Expression in Endometriosis // PLoS Genet. — 2014. — 10(3). — Режим доступу до ресурсу: http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1004158.
38. Lee S.K., Kim C.J., Kim D.J. Immune Cells in the Female Reproductive Tract // Immune Netw. — 2015. — 15(1). — Р. 16-26. — Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25713505.
39. Itoh F., Komohara Y., Takaishi K. Possible involvement of signal transducer and activator of transcription–3 in cell–cell interactions of peritoneal macrophages and endometrial stromal cells in human endometriosis // Fertil. Steril. — 2013. — 99(6). — Р. 1705-1713.
40. Capobianco A., Rovere-Querini P. Endometriosis, a di–sease of the macrophage // Front. Immunol. — 2013. — 4(9). — Р. 4-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3556586/.
41. Hutter S., Knabl J., Heublein S. Macrophages: are they involved in endometriosis, abortion and preeclampsia and how? // On Med. Sch. — 2013. — 80(2). — Р. 97-103. — Access to resources: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23657062.
42. Ilie I., Ilie R. Cytokines and Endometriosis — the Role of Immunological Alterations // Biotechnology, molecular biology and nanomedicine. — 2013. — 1(2). — Р. 8-18.
43. Lanfrancone L., Boraschi D., Ghiara P. Human peritoneal mesothelial cells produce many cytokines (granulocyte colony-stimulating factor [CSF], granulocyte-monocyte-CSF, macrophage — CSF, interleukin-1 [IL-1], and IL-6 and are activated and stimulated to grow by IL-1 // Blood. — 2015. — Режим доступу до ресурсу: www.bloodjournal.org/content/80/11/2835.full.pdf.
44. Cominelli A., Gaide H.P., Chevronnay P. Matrix metalloproteinase-27 is expressed in CD163+/CD206+ M2 macrophages in the cycling human endometrium and in superficial endometrio–tic lesions // Mol. Hum. Reprod. — 2014. — Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24810263.
45. Chung H.W., Wen Y., Chun S.H., Nezhat C., Woo B.H., Lake P.M. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: a rationale for endometriotic invasiveness // Fertil. Steril. — 2001. — 75(1). — Р. 152-159.
46. Baker A.B., Edwards D., Murphy G. Metalloprotei–nase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities // J. Cell Science. — 2002. — 115. — Р. 3719-3727.
47. Tagliani E., Erlebacher A. Dendritic cell function at the maternal-fetal interface // Expert Rev. Clin. Immunol. — 2011. — 7(5). — Р. 593-602.
48. Takeda K. Mucosal Immunology // International Immunology. — 2011. — 26(9). — Р. 479-480.
49. Horne A.W., Stock S.J., King A.E. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract // Reproduction. — 2008. — 135. — Р. 739-749.
50. Lee S., Kim J., Jang B. Fluctuation of peripheral blood T, B, and NK cells during a menstrual cycle of normal healthy women // J. Immunol. — 2010. — 185. — Р. 756-762.
51. Smith J.M., Wira C.R., Fanger M.W. Human fallopian tube neutrophils – a distinct phenotype from blood neutrophils // Am. J. Reprod. Immunol. — 2006. — 4(56). — Р. 218-229.
52. Kitaya K., Yamaguchi T., Yasuo T. Post-ovulatory rise of endometrial CD16(–) natural killer cells: in situ proliferation of residual cells or selective recruitment from circulating peripheral blood? // J. Reprod. Immunol. — 2007. — 76. — Р. 45-53.
53. Prieto G.A., Rosenstein Y. Oestradiol potentiates the suppressive function of human CD4+CD25+ regulatory T cells by promoting their proliferation // Immunology. — 2006. — 118. — Р. 58-65.
54. Male V., Sharkey A., Masters L. The effect of pregnancy on the uterine NK cell KIR repertoire // European Journal of Immunology. — 2011. — 41(10). — Р. 3017-3027.
55. Hiby S.E., Regan L., Lo W. Association of maternal killer-cell immunoglobulin-like receptors and parental HLA-C genotypes with recurrent miscarriage // Hum. Reprod. — 2008. — 23(4). — Р. 972-976.
56. Varla-Leftherioti M. Role of a KIR/HLA-C allorecognition system in pregnancy // J. Reprod. Immunol. — 2004. — 62(1–2). — Р. 19-27.
57. Basta P., Majka M., Jozwicki W., Lukaszewska E. The frequency of CD25+CD4+ and FOXP3+ regulatory T cells in ectopic endometrium and ectopic decidua // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2010. — 5. — Р. 116. — Режим доступу до ресурсу: http://www.rbej.com/content/8/1/116.
58. Tomassetti C., Meuleman C., Pexsters A. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: Is there an immunological link? // Reprod. BioMed. Online. — 2006. — 13. — Р. 58-64.
59. Prieto G.A. Progression of endometriosis to cancer: too MUCh FoxP3+ regulatory T-cell response? // Dis. Model. Mech. — 2011. — 4(2). — Р. 139-140.
60. Chernyshov V.P., Sudoma I.A., Donskoy B.V. Plural immune accentuations at the failures of implantation in the cycles of extracorporeal impregnation and efficiency of application of intravenous immunoprotein // Журнал НАМН України. — 2013. — 19(2). — Р. 212-218.
61. Olhovskaya M.A. Biomarkers of «implantation window» (review of literature) // Проблемы репродукции. — 2007. — 1. — Р. 72-77.
62. Burleev V.A., Kuzmichov L.N., Shchetinina N.S. State of molecular implantation window: role in ends ECI (review of literature) // Проблемы репродукции. — 2009. — 6. — Р. 24-27.
63. Yun B.H., Jeon Y.E., Chon S.J. The Prognostic Value of Individual Adhesion Scores from the Revised American Fertility Society Classification System for Recurrent Endometriosis // Yonsei Med. J. — 2015. — 56(4). — Р. 1079-1086.
64. Hamdan M., Dunselman G., Li T.C. The impact of endometrioma on IVF / ICSI outcomes: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. — 2015. — Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26168799.
65. Khoufache K., Bazin S., Girard K. Macrophage migration inhibitory factor antagonist blocks the development of endometriosis in vivo // PLoS One. — 2012. — Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22649515.
66. Mahdian S., Aflatoonian R., Yazdi R.S. Macrophage migration inhibitory factor as a potential biomarker of endometriosis // Fertility and Sterility. — 2015. — 103(1). — Р. 153-159.
67. Wang Y., Fu Y., Xue S. The M2 polarization of macrophage induced by fractalkine in the endometriotic milieu enhances invasiveness of endometrial stromal cells // Int. J. Clin. Exp. Pathol. — 2013. — 7(1). — Р. 194-203. — Режим доступу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24427339.
68. Gmyrek G.B., Sieradzka U., Goluda M. A Flow cytometric evaluation of intracellular cytokine synthesis in peripheral mononuclear cells of women with endometriosis // Immunol. Invest. — 2008. — 37(1). — Р. 43-61.
69. Barad D.H., Yu Y., Kushnir V.A. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony-stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates // Fertil. Steril. — 2014. — 101(3). — Р. 710-715.
70. Billington W.D. The immunological problem of pregnancy: 50 years with the hope of progress. A tribute to Peter Medawar // J. Reprod. Immunol. — 2003. — 60. — Р. 1-11.
71. Kondo W., Dal Lago E.A., Francisco J.C. Effect of the bone marrow derived-mononuclear stem cells transplantation in the growth, VEGF-R and TNF-alpha expression of endometrial implants in Wistar rats // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. — 2014. — Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21640466.
72. Khan K.N., Masuzaki H., Fujishita A. Differential macrophage infiltration in early and advanced endometriosis and adjacent peritoneum // Fertil. Steril. — 2004. — 81. — Р. 652-661.