Наукове дослідження є фрагментом держбюджетної теми кафедри хірургічних хвороб та кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб медичного факультету ДВНЗ «Ужгородський національний університет» № 851 «Механізми формування ускладнень при захворюваннях печінки та підшлункової залози, методи їх лікування та профілактики», номер державної реєстрації: 0115U001103.
Вступ
Цукровий діабет (ЦД) — найнебезпечніший виклик людству в XXI столітті. ЦД визначений Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) як неінфекційна епідемія, саме у зв’язку з цим у 2006 році ухвалено резолюцію Організації Об’єднаних Націй (ООН) про боротьбу з ЦД. Якщо на початку 80-х років минулого століття кількість хворих на ЦД становила близько 30 млн, то на сьогодні — понад 366 млн, а за прогнозами експертів Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation (IDF)) і ВООЗ, до 2030 року очікується понад 552 млн. Кількість хворих на ЦД 2 типу зростає в усіх без винятку країнах світу, найчастіше — серед людей віком від 40 до 59 років. До того ж 183 млн людей із ЦД залишаються недіагностованими. Отже, відповідно до даних світової статистики, кожні 13–15 років кількість людей із ЦД подвоюється. Аналогічна тенденція спостерігається і в Україні: показник захворюваності збільшився з 115,6 у 1993 році до 267,0 у 2012 році на 100 тис. населення; показник поширеності — відповідно з 699,2 до 2885,0 [1]. При цьому до 90 % хворих — це пацієнти із ЦД 2 типу.
Як відомо, кислотозалежні захворювання, такі як пептична виразкова хвороба, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), як і цукровий діабет (ЦД), є одними з найпоширеніших захворювань внутрішніх органів [2]. Поширеність ГЕРХ у західних популяціях за останні 30 років має чітку тенденцію до зростання і варіює від 10 до 30 % [3, 4]. Крім того, актуальність ГЕРХ обумовлена наявністю як типових, так і атипових (бронхолегеневих, кардіологічних, стоматологічних, отоларингологічних) клінічних проявів, що ускладнюють діагностику ГЕРХ [5].
Провідним у патогенезі ГЕРХ, як і при інших кислотозалежних патологічних станах, є порушення балансу між факторами агресії та захисту слизової оболонки стравоходу з переважанням перших [4].
В основі ураження органів травлення у пацієнтів із ЦД лежать декілька механізмів: дисфункція автономної нервової системи, ангіопатії, дизрегуляція секреції й інактивації гормонів і інкрементів, а також електролітні порушення, пов’язані з уремією та кетоацидозом. Хронічна гіперглікемія зазвичай призводить до формування діабетичної полінейропатії, зокрема з ураженням вегетативних нервових волокон. Цей механізм є підставою розвитку автономної нейропатії і порушення модулюючого впливу вегетативної нервової системи на органи травлення. Діабетична нейропатія супроводжується порушенням перистальтики стравоходу, уповільненням стравохідного транзиту, розслабленням нижнього стравохідного сфінктера [6].
На сьогодні ще недостатньо вивчені фактори, що впливають на перебіг і клінічні прояви ГЕРХ у хворих на ЦД 2 типу. Роль деяких факторів ризику ГЕРХ, зокрема ЦД 2 типу та порушення вгодованості (надмірна маса тіла, ожиріння), оцінюється неоднозначно. Недостатньо вивчено також вплив різних груп біологічно активних речовин, зокрема простагландинів, які проявляють різноспрямовану дію і на гладку мускулатуру внутрішніх органів, отже, і на клінічний перебіг ГЕРХ. Тому подальші дослідження в цьому напрямку можуть розкрити нові відомості щодо формування різних клінічних варіантів ГЕРХ, особливо у хворих на ЦД 2 типу.
Мета: дослідити особливості зміни рівнів простагландинів І2 та F2α у сироватці крові залежно від клінічного перебігу ГЕРХ у хворих на ЦД 2 типу.
Матеріали та методи
На базі кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб медичного факультету ДВНЗ «Ужгородський національний університет» (ендокринологічне та гастроентерологічне відділення Закарпатської обласної клінічної лікарні ім. А. Новака) у 2016–2017 рр. обстежено 82 хворих на ГЕРХ і ЦД 2 типу. Серед них чоловіків було 44 (53,7 %), жінок — 38 (46,3 %). Середній вік дорівнював 47,9 ± 7,8 року. Ці пацієнти становили основну групу обстежених (1 група).
До групи порівняння ввійшли 85 хворих на ГЕРХ (2 група) без ЦД 2 типу. Серед них чоловіків було 53 (62,4 %), жінок — 32 (37,6 %). Середній вік — 48,3 ± 5,7 року. Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб (чоловіків було 12 (60,0 %), жінок — 8 (40,0 %)). Середній вік — 47,6 ± 5,8 року.
Усі дослідження були виконані за згодою пацієнтів, а методика їх проведення відповідала Гельсінській декларації 1975 р. та її перегляду 1983 р.
Усі обстежені пацієнти підлягали дослідженню за загальноклінічними, антропометричними, лабораторними й інструментальними методами. Для верифікації діагнозу звертали увагу на характер скарг, анамнез захворювання. При антропометричному дослідженні визначали індекс маси тіла (ІМТ), обвід талії (ОТ), обвід стегон (ОС), розрахували індекс талія/стегно (ІТС = ОТ/ОС). Відповідно до отриманих даних, за рекомендаціями ВООЗ, хворих розподілили залежно від показника ІМС.
Діагноз ЦД 2 типу встановлено згідно з рекомендаціями IDF (2005). Ступінь тяжкості ЦД 2 типу оцінювали за рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA1c, %), що визначали за допомогою хромогенного аналізу на апараті Sysmex 560 (Японія) з використанням реактивів фірми Siemens.
Діагноз ГЕРХ установлювали за критеріями уніфікованого клінічного протоколу (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 31.10.2013 р. № 943) з урахуванням скарг, даних ендоскопічного дослідження тощо. Для підтвердження діагнозу обстеженим хворим виконано фіброезофагогастродуоденоскопію (ФЕГДС) за допомогою обладнання для ендоскопії з відеопроцесором Pentax ЕРМ-3300 із використанням гнучких фіброендоскопів фірми Pentax Е-2430, GIF-K20, а також проведено добовий рН-моніторинг (за методикою проф. В.Н. Чернобрового) [7]. Для ендоскопічної оцінки ступеня ураження стравоходу використовували Лос-Анджелеську (LA) класифікацію (1998). Helicobacter pylori-інфекцію діагностували за допомогою швидкого уреазного тесту (CLO-test), а також С13-уреазного дихального тесту (С13-УДТ) (IZINTA, Угорщина). Обстеженим пацієнтам виконано ультразвукове дослідження органів черевної порожнини (апарат HDI-1500, США), електрокардіо–графічне обстеження.
Усім обстеженим пацієнтам у сироватці крові методом імуноферментного аналізу проводили визначення показників простагландину (Pg) F2α та 6-кето-простагландину F1α (простациклін крові — PgI2), використовуючи тест-системи Enzo Life Sciences фірми ВСМ Diagnostics (США).
Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: ЦД 2 типу, наявність клінічних симптомів (типових і атипових) ГЕРХ, виявлення при ФЕГДС змін слизової оболонки стравоходу, характерних для ГЕРХ.
Критерії виключення з дослідження: ЦД 1 типу, функціональні або органічні захворювання стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки, неерозивна форма ГЕРХ.
Аналіз і обробка результатів обстеження хворих здійснювались за допомогою комп’ютерної програми Statistics for Windows v.7.0 (StatSoft Inc, США) з використанням параметричних і непараметричних методів оцінки отриманих результатів.
Результати
У 1 групу обстежених увійшли хворі на ЦД 2 типу середнього ступеня тяжкості (субкомпенсований вуглеводний обмін), що характеризувалися відсутністю гіпоглікемічних реакцій, рівнем глюкози в крові натще до 8,5 ммоль/л, після їжі — до 10 ммоль/л, HbA1c — не вище 9 %.
Скарги щодо органів травлення, характерні для ГЕРХ, встановлено у 50 (61,0 %) обстежених нами пацієнтів із ЦД 2 типу. Провідними клінічними проявами ураження верхніх відділів травної системи у хворих на ГЕРХ при ЦД 2 типу були відрижка кислим, ком у горлі, печія, а також дисфагія, тоді як у хворих 2 групи (пацієнти з ГЕРХ) — відрижка кислим і печія.
Після аналізу скарг встановлено, що частина хворих 1 групи (до 22,0 %) часто відзначають першіння у горлі, охриплість голосу, а також скаржаться на сухий, гавкливий кашель. У 14 (17,1 %) обстежених хворих 1 групи (ГЕРХ при ЦД 2 типу), які проконсультовані кардіологом, ми додатково визначили наявність загрудинних болів по ходу стравоходу та порушення в роботі серця, що частіше виникає після вживання жирної, смаженої їжі, газованих напоїв, кави, що ми розцінили як позастравохідні прояви ГЕРХ (табл. 1).
Проведення ФЕГДС у всіх обстежених нами хворих 1 та 2 груп підтвердило діагноз ГЕРХ. При ендоскопічному обстеженні в усіх хворих як групи спостереження (пацієнти з ГЕРХ і ЦД 2 типу), так і групи порівняння (хворі на ГЕРХ) спостерігали гастроезофагеальний рефлюкс і рефлюкс-езофагіт (РЕ) різного ступеня вираженості (табл. 2).
При дослідженні було відзначено, що в групі хворих на ГЕРХ ступінь тяжкості РЕ частіше відповідав ступеню LA-A, тоді як у хворих на ГЕРХ у поєднанні з ЦД 2 типу (незалежно від клінічної форми захворювання) — частіше ступеню LA-B. Ендоскопічна картина хворих із поєднаною патологією відрізнялася від групи з ГЕРХ із більш вираженим генералізованим і стійким набряком та гіперемією поряд із множинними геморагічними елементами, а також у групі хворих на ГЕРХ і ЦД 2 типу частіше визначали кандидозний езофагіт і дуоденогастральний рефлюкс (ДГР).
Аналіз показників простагландинів у сироватці крові вказує на більш виражене підвищення рівня PgI2, ніж PgF2α, в обох групах обстежених пацієнтів. При цьому у хворих на поєднану патологію (ГЕРХ і ЦД 2 типу) більш виражене підвищення концентрації простацикліну у хворих з позастравохідними проявами ГЕРХ, особливо при його отоларингологічній формі (в 4,1 раза порівняно з показниками конт–рольної групи), тоді як у хворих при кардіальній масці ГЕРХ його концентрація підвищена у 3,5 раза, а у хворих зі стравохідними проявами ГЕРХ і ЦД 2 типу — у 3,0 раза (табл. 3). У хворих групи порівняння (пацієнти з ГЕРХ) аналогічні зміни встановлено у 2,4 раза (при отоларингологічних проявах ГЕРХ), у 2,2 раза (при кардіологічних проявах ГЕРХ) та у 1,6 раза (при типових стравохідних проявах ГЕРХ).
Кореляційний аналіз показав сильний прямий зв’язок між рівнем простацикліну та ДГР і ступенем LA-B РЕ у хворих із позастравохідною симптоматикою ГЕРХ при поєднаній патології (r = 0,92; r = 0,78). У хворих зі стравохідними проявами ГЕРХ на фоні ЦД 2 типу встановлений кореляційний зв’язок із рівнем PgI2 середньої інтенсивності при РЕ LA-B та негативний при кандидозному езофагіті (r = 0,44; r = –0,63). У групі порівняння зв’язок між активністю простацикліну виявлено лише у хворих зі стравохідними проявами ГЕРХ із РЕ LA-A (табл. 4).
Обговорення
У світовій науковій літературі активно обговорюється питання поєднаного перебігу захворювань органів травлення, зокрема ГЕРХ і ЦД. При цьому дослідження спрямовані на виявлення частоти, особливостей клінічного перебігу ГЕРХ при ЦД 2 типу. Група вчених з Австрії (Promberger R., Lenglinger J., Riedl O. et al.) вказують на відмінності у клінічній картині ГЕРХ у хворих на фоні ЦД 2 типу і без нього, а також на більш високу частоту атипових проявів ГЕРХ, зокрема отоларингологічних уражень (16,9 % при ЦД та 7,0 % без ЦД, p = 0,032) [8]. Наші дані також вказують на високу частоту позастравохідних проявів ГЕРХ (39,0 %), особливо її отоларингологічної форми, у хворих на ЦД 2 типу.
Проводяться наукові роботи з вивчення патогенетичних ланок формування ГЕРХ при ЦД 2 типу. При цьому акцент робиться на дослідженні впливу діабетичної автономної нейропатії на ураження внутрішніх органів, зокрема органів травлення (Lee S.D., Keum B., Chun H.J., Bak Y.T.) [9].
Ми не знайшли роботи, де обговорюється роль таких біологічно активних речовин, як простагландини, що проявляють кардинально протилежні ефекти на внутрішні органи у хворих із поєднанням ГЕРХ і ЦД 2 типу. Простагландини являють собою фізіологічну систему з багатьма прямими та зворотними зв’язками регуляції. Біологічна дія простагландинів надзвичайно різноманітна, але одним із основних біологічних ефектів є їхня виражена дія на тонус гладкої мускулатури різних внутрішніх органів, причому дія різних типів простагландинів часто є діаметрально протилежною. Так, простагландини F2 і D2 викликають скорочення, а простагландини Е2 та І2 — розслаблення [10]. Вони також активно беруть участь у контролі метаболічних процесів, запальних реакцій, цитопротекції, регенерації, роботи травної системи, впливають на різні ендокринні залози. Стає очевидним, що ЦД має супроводжуватись порушенням рівнів простагландинів у сироватці крові.
Ми дослідили рівні двох класів простагландинів (F2α та І2) у сироватці крові хворих на ГЕРХ і поєднану патологію, що, як було вказано вище, проявляють протилежні впливи стосовно гладкої мускулатури внутрішніх органів.
K. Takeuchi, K. Nagahama довели захисну роль простагландину Е2 щодо слизової оболонки стравоходу на експериментальних моделях тварин при РЕ [11]. Працю Н.М. Бурдули, Д.Я. Тадтаева присвячено дослі–дженню рівнів простагландинів класу Е2, F2а у хворих на ГЕРХ. Їх результати вказують на зниження концентрації простагландинів Е2, F2а у хворих на ГЕРХ [12].
Наші дані, навпаки, свідчать про підвищення рівнів PgF2α і PgI2 як у хворих на ГЕРХ, так і при поєднаній патології. Результати наших досліджень вказують на більш високі концентрації PgI2, ніж PgF2α. Максимальні показники простацикліну виявлено у хворих при поєднанні ГЕРХ і ЦД 2 типу, особливо при його позастравохідних проявах (отоларингологічна, кардіологічна форми).
Як відомо, простагландини утворюються практично в усіх органах і тканинах організму. На нашу думку, порушення співвідношення даних біологічно активних речовин із переважанням класу простагландинів, що мають здатність проявляти розслаблюючий ефект щодо гладкої мускулатури внутрішніх органів, зокрема на нижній стравохідний сфінктер, призводячи до його розслаблення, можуть розглядатися як один із можливих факторів, що впливають на формування ГЕРХ.
Висока концентрація PgI2 у хворих із позастравохідною формою ГЕРХ при ЦД 2 типу, ймовірно, призводить до зміни типового перебігу захворювання, і ГЕРХ у цих пацієнтів маскується під ураження інших органів і систем. Отже, порушення рівнів простагландинів може бути одним із можливих факторів, що лежить в основі більш частого виникнення позастравохідних проявів ГЕРХ при ЦД 2 типу. Потрібні подальші дослідження з вивчення динаміки простагландинів у хворих на ГЕРХ для розуміння їх впливу на клінічний перебіг і формування даного захворювання.
Висновки
1. ГЕРХ у хворих на ЦД 2 типу у 39,0 % випадків проявляється позастравохідною симптоматикою (отоларингологічна, кардіологічна форми).
2. Характерним ендоскопічним проявом стравохідної форми ГЕРХ при ЦД 2 типу є рефлюкс-езофагіт (ступінь тяжкості переважно В — 58,0 % випадків) та кандидозний езофагіт (24,0 % випадків), тоді як у хворих із позастравохідною формою — переважання дуоденогастрального рефлюксу (59,4 % випадків) та рефлюкс-езофагіту LA-B (56,3 % випадків).
3. В обстежених хворих, як на ГЕРХ, так і з поєднаною патологією, встановлено більш виражене підвищення рівня простацикліну у сироваці крові (в 3,5 та 2,1 раза), ніж простагландину F2α (в 2,2 та 1,6 раза).
4. Максимальне підвищення рівня простацикліну у сироваці крові встановлено у хворих із позастравохідними проявами ГЕРХ у поєднанні з ЦД 2 типу, особливо його отоларингологічної форми (214,26 ± 9,52 пг/мл).
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Інформація про внесок кожного автора:
Сірчак Є.С. — концепція і дизайн дослідження.
Болдіжар О.О. — аналіз отриманих даних.
Стан М.П. — збирання й обробка матеріалів, написання тексту.
