По оценкам Всемирной организации здравоохранения, благодаря внедрению в медицинскую практику высокоэффективных ингибиторов вирусных протеаз уже к 2030 году заболеваемость гепатитом, ассоциированным с вирусом С, радикально снизится. Однако, несмотря на оптимистичные прогнозы, до сих пор патология печени, вызываемая вирусами гепатитов, остается ведущей в структуре смертности от болезней печени, благодаря чему сохраняется актуальность поиска факторов, влияющих как на течение болезни, так и на эффективность лечения. В сфере интересов современной науки находятся как факторы внешней среды, так и генетическая предрасположенность, сопутствующие метаболические нарушения, воздействие различных ксенобиотиков и, конечно же, влияние половых гормонов. Для определения роли гормонов репродуктивной системы в прогрессировании болезней сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, аутоиммунной и метаболической патологии проведено множество исследований, целью же данной работы было составление обзора литературных данных, касающихся роли половых гормонов в патогенезе и исходах хронических диффузных заболеваний печени, ассоциированных с вирусными гепатитами.
В последние годы отдельное место отводится половым различиям в ядерных рецепторах гепатоцитов, которые принимают участие в патогенезе печеночной патологии (рис. 1) [34].
Эстрогены и фиброз печени
Прогноз при хронических диффузных заболеваниях печени зависит как от степени печеночного воспаления и некроза гепатоцитов, так и от скорости фиброгенеза — процесса замещения печеночной паренхимы соединительной тканью. При хронических вирусных гепатитах развитие болезни обусловлено участием двух сторон, одна из которых — сам вирус и его патогенные свойства, а вторая — организм «хозяина» вируса — инфицированного больного. К факторам «хозяина» относят возраст, длительность инфицированности, употребление алкоголя, наличие коинфекции, стеатоза печени, инсулинорезистентности, дефицита витамина D и гендерную принадлежность [1, 2]. В настоящее время известно, что прогрессирование хронического вирусного гепатита С (ХГС) происходит у мужчин быстрее, а наличие высоких уровней эстрогенов (например, при беременности) ассоциировано с более низкой активностью воспаления у инфицированных вирусом С женщин [3–5]. Исследования предыдущих лет показали, что терапия эстрогенами улучшает показатели печеночного фиброза, ингибируя активность звездчатых клеток и редуцируя портальное давление. Протективная роль эстрогенов объясняется многими молекулярными механизмами. Один из них — торможение экспрессии различных провоспалительных и индуцирующих фиброз цитокинов, среди которых трансформирующий фактор роста бета-1, туморнекротизирующий фактор альфа, интерлейкины-1 и -6, активность которых индуцирует печеночные стеллатные клетки [6, 7]. Кроме того, эстрогены обладают антиоксидантной, антиапоптической активностью при уже развившемся фиброзе [8]. В то же время другой женский гормон — прогестерон может противодействовать благоприятному эффекту эстрогенов [9]. Тяжесть фиброза у женщин увеличивается параллельно с уменьшением эстрогенов и эстроген-тестостеронового соотношения. Erica Villa, Ranka Vukotic и Calogero Camma в результате изучения биохимических, гистологических, клинических и сонографических данных 710 больных ХГС и их обработки при помощи многомерного регрессионного анализа показывают, что у женщин прогрессирование фиброза происходит прерывисто, а у мужчин — более линейно и тяжело [1]. Авторы объясняют этот факт тем, что возрастной рост тестостерон-эстрадиолового коэффициента происходит слишком поздно, чтобы заметно влиять на воспалительные процессы, приводящие к фиброзу. Показателен в этом отношении и анализ данных клиренса вируса при остром гепатите С, результаты которого представляют существенный интерес.
Клиренс вируса при остром гепатите С
Наиболее благоприятным исходом острого вирусного гепатита является элиминация вируса (клиренс), когда в силу разных причин наступает спонтанное выздоровление. Если при остром вирусном гепатите В оно происходит у подавляющего большинства заболевших во взрослом возрасте, то в случае инфицированности вирусом С спонтанный клиренс без специфической терапии наблюдается в среднем лишь у каждого четвертого с размахом, по различным данным, от 11 до 49 % [10–12]. В литературе приводится несколько исследований, которые оценивают элиминацию вируса в зависимости от пола заболевших. Так, самые высокие уровни клиренса вируса — 46 % наблюдались в ирландском и немецком ретроспективном исследовании у женщин, которые были инфицированы на поздних сроках беременности, при этом источником вируса была антирезусная сыворотка, применявшаяся для предотвращения резус-конфликта [13, 14]. Так как по понятным причинам полноценного сравнения с группой мужчин не проводилось, дизайн исследования нельзя считать методологически правильным, но результаты этих наблюдений позволили предположить, что женщины выводят вирус гепатита С с большей вероятностью, чем мужчины. С другой стороны, влияние на благополучный исход могли иметь и другие факторы, поскольку известно, что более молодой возраст пациента является благоприятным в отношении клиренса вируса. Кроме того, не существует достаточного количества данных о течении острого гепатита С у женщин в конце беременности и в раннем послеродовом периоде [15].
Популяционное исследование, проведенное в Египте, показало, что из 4720 сельских жителей 910 (19,3 %) имели антитела к вирусу гепатита С. При доверительном интервале 95 % (95% ДИ) это означает, что от 18,2 до 20,4 % египтян когда-то перенесли острый гепатит. Отсутствие РНК вируса у части исследуемых, имеющих антитела, а именно — у 44,6 % женщин и 33,7 % мужчин, подтвердило факт большей вероятности спонтанного излечения женщин (p = 0,001) [15]. C.H. van den Berg, B.P. Grady исследовали пациентов с наркотической зависимостью и оценивали с помощью логистической регрессии социально-демографические, поведенческие, клинические факторы, генотипические особенности вируса и частоту его клиренса. Результаты позволили зафиксировать спонтанную элиминацию у 33 % пациентов, а проведение однофакторного анализа со спонтанным клиренсом продемонстрировало ассоциацию с женским полом, при этом с пограничной достоверностью чаще происходила элиминация вируса с полиморфизмом rs12979860 (CC). При проведении многомерного анализа женщины с преимущественным генотипом rs12979860 (CC) имели повышенные шансы клиренса вируса (отношение шансов 6,62, 95% ДИ 2,69–26,13), а женщины с неблагоприятным генотипом — такую же вероятность, как и мужчины, инфицированные любым генотипом. Клиренсу вируса также содействовало отсутствие коинфицированности вирусом гепатита В и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Таким образом, в отношении элиминации вируса С существует синергизм женского пола и генного полиморфизма по интерлейкину-28B [16]. Исследования японской популяции также подтверждают роль в спонтанном клиренсе особенностей вируса, а именно — генотипа rs8099917 гена интерлейкина-28B [17]. Необходимо отметить, что существуют работы, не подтверждающие роль полового диморфизма в спонтанной элиминации. Так, три самых больших популяционных исследования — NHANES в США, Trent Study в Великобритании и Dionysоs в Италии — имели противоречивые результаты. В первом исследовании гендерная разница в клиренсе вируса наблюдалась только в отдельных этнических субгруппах, в то время как в двух других она вообще не обнаруживалась [18–20].
Хронический гепатит С и менопаузa
Менархе инициирует длительную экспозицию эстрогенов на относительно постоянном уровне, который снижается до минимального в предменопаузальном периоде и до почти неопределяемого в ранней и поздней менопаузе. В клинических исследованиях Di Martino et al. [21] и Codes et al. [22] показано, что прогрессирование фиброза значительно возрастает у женщин после менопаузы, а длительная гормонзамещающая терапия способна удержать фиброгенез на доменопаузальном уровне. Di Martino с коллегами оценивали уровень женских половых гормонов и его связь с тяжестью болезни и результатом лечения больных ХГС. В первую группу исследуемых вошли 44 женщины с ХГС, во вторую — 44 без гепатита, с разделением каждой группы на подгруппы — до и после менопаузы. Определялся уровень сывороточного эстрадиола, прогестерона и общего тестостерона хемилюминесцентным методом. В результате было показано, что менопаузальные пациентки имели значительно более высокие уровни эстрадиола, общего тестостерона и прогестерона в сравнении с группой контроля. Пациентки репродуктивного возраста имели более высокие уровни прогестерона по сравнению с женщинами в менопаузе с ХГС, а индикаторы тяжести заболевания и ответа на лечение были значительно хуже у женщин в менопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. Как более низкий уровень эстрадиола коррелировал с тяжестью фиброза у женщин с ХГС, так и высокий уровень общего тестостерона и прогестерона был связан с тяжестью фиброза и ассоциировался с плохим ответом на лечение только у женщин с ХГС в менопаузе [23]. Исследование, проведенное Y. Maruyama, Y. Adachi и др., показало, что больные ХГС имеют более высокие уровни эстрадиола, общего тестостерона и прогестерона как в пре- так и в постменопаузальном состоянии, чем пациенты группы контроля, что может объясняться нарушением экскреции этих гормонов больной печенью [24, 25]. В целом инфицированность ХГС ассоциирована с возрастающим уровнем эстрадиола, общего тестостерона и прогестерона как у репродуктивных женщин, так и у женщин в менопаузе. L.A. Mucci, H.E. Kuper выявили, что женщины репродуктивного возраста имели более легкую стадию заболевания, по данным печеночного некровоспаления и фиброза, по сравнению с более старшими женщинами в менопаузе.
Высокие уровни эстрадиола и прогестерона и низкие общего тестостерона у пациентов репродуктивного возраста могут противодействовать прогрессированию печеночного поражения. И наоборот, женщины в менопаузе демонстрируют большую тяжесть заболевания, возможно, вследствие уменьшения уровня эстрадиола и прогестерона и роста общего тестостерона. Все вышеуказанное поддерживает концепцию того, что прогрессирование фиброза у женщин разного возраста происходит разными темпами: мягкое — в репродуктивном возрасте и более тяжелое — после менопаузы. Обнаружение избыточного тестостеронассоциированого риска у женщин с ХГС согласуется с данными о повышенном риске рака печени у мужчин, злоупотребляющих анаболическими стероидами, и у леченных андрогенами пациентов с анемией Фанкони [27], а также у женщин с гиперандрогенемией вследствие поликистоза яичников [28].
Половой диморфизм при хроническом вирусном гепатите В (ХГВ)
Еще в 1977 году L.W. Tomas и J.S. Drew описывали большую частоту сероконверсии австралийского антигена в соответствующие антитела у женщин с ХГВ, находящихся на гемодиализе, чем у мужчин [29]. Целью исследования, проведенного в Тайване более 15 лет назад, было выявление половых различий в уровнях трансаминаз и наличии НВе-антигена у асимптоматичных пациентов с ХГВ, для достижения которой обследовано 636 носителей австралийского антигена. И хотя половых различий в частоте встречаемости НВе-антигена выявлено не было, результаты показали, что наряду с наличием HBeAg мужской пол является независимым предиктором повышенного уровня аланинаминотрансферазы у пациентов с НВV-инфекцией [30]. С этой же целью итальянскими учеными проведен 7-летний ретроспективный анализ информации о пациентах, инфицированных вирусом гепатита В. Данные исследования продемонстрировали, что мужчины не только в 2,6 раза чаще болеют, чем женщины, но среди них чаще наблюдается коинфекция ВИЧ при отсутствии разницы в отношении инфицированности другими вирусами гепатитов. Кроме того, у мужчин в 3,6 раза чаще развивался цирроз печени, в 6,8 раза — гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). В результате множественной логистической регрессии с поправкой на возраст, употребление алкоголя, наличие коинфицированности вирусом D и С, влияние индекса массы тела было выявлено, что мужской пол является независимым предиктором более тяжелого заболевания печени (отношение шансов 1,7; 96% ДИ 1,3–2,1) независимо от уровня вирусной нагрузки. Несмотря на отсутствие информации о факторах, которые также влияют на тяжесть болезни (генотип или наличие мутаций), авторы назвали вирус гепатита В вирусом, зависимым от половых гормонов [31]. Задачей исследования, проведенного W.L. Mao и др., было выявление ассоциации между уровнями половых гормонов и различными исходами ХГВ. Наблюдались 252 пациента, среди которых 30 больных острым гепатитом В, 127 — хроническим, 95 — с тяжелым течением ХГВ, и 48 человек здорового контроля. Длительность наблюдения составила 4 месяца. Первичной конечной точкой была внутригоспитальная смертность в течение 90 дней. В начале исследования оценивалась печеночная и почечная функция, а также уровни половых гормонов (общего тестостерона и эстрадиола). В результате исследования было показано, что у пациентов с тяжелым течением ХГВ уровни эстрадиола были значительно выше по сравнению с контролем и острым гепатитом В, в то время как между больными с острым гепатитом и здоровыми разницы зафиксировано не было. Все пациенты мужского пола имели нормальные уровни тестостерона, которые не отличались достоверно от контроля. Повышение уровней эстрадиола ассоциировалось с тяжелым заболеванием печени и ростом уровня смертности в течение 3 месяцев. Также многомерный анализ выявил в качестве независимых предикторов смертности эстрадиол и значения, вычисленные по шкале MELD (Model for End Stage Liver Disease) [31]. Эти результаты несколько расходятся с данными относительно взаимосвязи повышенного уровня эстрадиола с более благоприятным течением болезни при гепатите С.
Половой диморфизм и гепатоцеллюлярная карцинома
К. Tanaka с соавт. исследовали возможную ассоциацию возникновения ГЦК с сывороточными уровнями общего и свободного тестостерона, эстрадиола, секссвязывающего глобулина и тестостерон-эстрадиолового соотношения в проспективном исследовании, охватывавшем период с 1987 по 1995 год. Анализировались данные 46 японских мужчин с циррозом печени, ассоциированным с вирусом гепатита С. В течение периода наблюдения ГЦК развилась у 20 пациентов (43 %). Однофакторный анализ продемонстрировал, что величины тестостерон-эстрадиолового соотношения и уровней тестостерона были достоверными предикторами возникновения ГЦК. При многофакторном анализе свободный сывороточный тестостерон был ассоциирован с повышенным риском возникновения карциномы, в то время как ассоциация с уровнями эстрадиола и гормонсвязывающего глобулина не была очевидной. Эти результаты свидетельствуют о том, что повышение сывороточного тестостерона на фоне снижения эстрогенов может способствовать развитию ГЦК при циррозе печени [32]. В то же время в египетском исследовании Н. Ahmed Nora, B. Taghrid El-Abaseri, опубликованном в 2015 году, было показано, что ассоциация ГЦК и с антителами к гепатиту С, и с австралийским антигеном была достоверно значимой и у мужчин, и у женщин, хотя у курящих мужчин рак развивался чаще. В то же время многомерный анализ скорректированного отношения шансов показал, что у женщин не была достоверно значимой зависимость развития ГЦК от наличия антител к сердцевинному антигену вируса гепатита В. В том же исследовании показано, что у курящих мужчин с ХГС карцинома развивается чаще, чем у курящих женщин [6], хотя, по данным китайских ученых, заболеваемость ГЦК у женщин была даже больше связана с пассивным курением — отношение шансов 2,35 (95% ДИ 1,19–4,07) [33].
Таким образом, исследования последних десятилетий показывают роль полового диморфизма в прогрессировании хронических диффузных заболеваний печени, ассоциированных с вирусами гепатитов С и В. В то же время роль половых гормонов в исходах данной патологии требует дальнейшего изучения.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Reproductive Status Is Associated with the Severity of Fibrosis in Women with Hepatitis C / Erica Villa, Ranka Vukotic, Calogero Camma [et al.] // PLOS ONE. — www.plosone.org 1 September 2012|Volume 7|Issue 9|e44624.
2. Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany — a 25-year multicenter study / M. Wiese, K. Grungreiff, W. Guthoff, M. Lafrenz [et al.] // J. Hepatol. — 2005. — № 43. — P. 590-598
3. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // Hepatology. — 2002. — № 36. — P. 35-46.
4. Bissell D.M. Sex and hepatic fibrosis / D.M. Bissell // Hepatology. — 1999. — № 29. — P. 988-9899.
5. Prevalence and Clinical Course of Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Infection and Rate of HCV Vertical Transmission in a Cohort of 15,250 Pregnant Women / D. Conte, M. Fraquelli, D. Prati [et al.] // Hepatology. — 2000. — № 31. — P. 751-755.
6. Female Sex Hormones Pattern and Its Relation to Disease Severity and Treatment in Pre- and Postmenopausal Patients with Chronic Hepatitis C Virus (Genotype 4) Infection / Nora H. Ahmed, B. Taghrid El-Abaseri [et al.] /// International Journal of Chronic Diseases Volume. — 2015. — http://dx.doi.org/10.1155/2015/927974.
7. Hormonal regulation of pro-inflammatory and lipid peroxidation processes in liver of old ovariectomized female rats / R.A. Kireev, A.C.F. Tresguerres, C. Garcia [et al.] // Biogerontology. — 2010. — Vol. 11, № 2. — P. 229-243.
8. Antioxidant and antiapoptotic activities of idoxifene and estradiol in hepatic fibrosis in rats / G. Lu, I. Shimizu, X. Cui [et al.] // Life Sciences. — 2004. — Vol. 74, № 7. — P. 897-907.
9. Effects of estradiol and progesterone on the proinflammatory cytokine production by mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C / Y. Yuan, I. Shimizu, M. Shen [et al.] // World Journal of Gastroenterology. — 2008. — Vol. 14, № 14. — P. 2200-2207.
10. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies / J.M. Micallef, J.M. Kaldor, G.J. Dore // J. Viral. Hepat. — 2006. — № 13. — P. 34-41.
11. Spontaneous viral clearance, viral load, and genotype distribution of hepatitis C virus (HCV) in HIV-infected patients with anti-HCV antibodies in Europe / V. Soriano, A. Mocroft, J. Rockstroh [et al.] // J. Infect. Dis. — 2008. — № 198. — P. 1337-1344.
12. Impact of HIV on host-virus interactions during early hepatitis C virus infection / M. Danta, N. Semmo, P. Fabris [et al.] // J. Infect. Dis. — 2008. — № 197. — P. 1558-1566.
13. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin // N. Engl. J. Med. — 1999. — № 340. — P. 1228-1233.
14. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study / M. Wiese, F. Berr, M. Lafrenz [et al.] // Hepatology. — 2000. — № 32. — P. 91-96.
15. Higher clearance of hepatitis C virus infection in females compared with males / I. Bakr, C. Rekacewicz, M. El Hosseiny [et al.] // Gut. — 2006. — Vol. 55, № 8. — P. 1183-1187.
16. Female sex and IL28B, a synergism for spontaneous viral clearance in hepatitis C virus (HCV) seroconverters from a community-based cohort / C.H. van den Berg, B.P. Grady, J. Schinkel [et al.] // PlosS One. — 2011. — № 6(11). — e27555. — doi: 10.1371/journal.pone.0027555.
17. Association of IL28B rs8099917 genotype and female sex with spontaneous clearance of hepatitis C virus infection: a Japanese cross-sectional study / H. Ikezaki, N. Furusyo, S. Hiramine [et al.] // Arch. Virol. — 2016. — Vol. 161, № 3. — P. 641-648.
18. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994 / M.J. Alter, D. Kruszon-Moran, O.V. Nainan [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1999. — № 341. — P. 556-562.
19. Mohsen A.H., Trent H.C.V. Study Group. The epidemiology of hepatitis C in a UK health regional population of 5.12 million // Gut. — 2001. — № 48. — P. 707-713.
20. Hoofnagle J.H. Course and outcome of hepatitis C // Hepatology. — 2002. — № 36. — P. 21-29.
21. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure / V. di Martino, P. Lebray, R.P. Myers [et al.] // Hepatology. — 2004. — № 40. — P. 1426-1433.
22. Liver fibrosis in women with chronic hepatitis C: evidence for the negative role of the menopause and steatosis and the potential benefit of hormone replacement therapy / L. Codes, T. Asselah, D. Cazals-Hatem [et al.] // Gut. — 2007. — № 56. — P. 390-395.
23. Influence of female sex on hepatitis C virus infection progression and treatment outcomes / D.J. Corsi, W. Karges, K. Thavorn [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2016. — Vol. 28, № 4. — P. 405-411.
24. Mechanism of feminization inmale patients with non-alcoholic liver cirrhosis: role of sex hormone-binding globulin / Y. Maruyama, Y. Adachi, N. Aoki [et al.] // Gastroenterologia Japonica. — 1991. — Vol. 26, № 4. — P. 435-439.
25. Age at menarche and age at menopause in relation to hepatocellular carcinoma in women / L.A. Mucci, H.E. Kuper, R. Tamimi [et al.] // BLOG. — 2001. — Vol. 108, № 3. — P. 291-294.
26. Chronic hepatitis C infection and sex hormone levels: effect of disease severity and recombinant interferon-α therapy / H.V. Nguyen, L.C. Mollison, T.W. Taylor [et al.] // Internal. Medicine Journal. — 2006. — Vol. 36, № 6. — P. 362-366.
27. Velazquez I., Alter B.P. Androgens and liver tumors: Fanconi’s anemia and non-Fanconi’s conditions // American Journal of Hematology. — 2004. — Vol. 77, № 3. — P. 257-267.
28. Increased androgen bioavailability is associated with non-alcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome / E. Vassilatou, S. Lafoyianni, A. Vryonidou [et al.] // Human Reproduction. — 2010. — Vol. 25, № 1. — P. 212-220.
29. London W. Tomas, Drew J.S. Sex differences in response to hepatitis B infection among patients receiving chronic dialysis treatment // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1977. — Vol. 74, № 6. — P. 2561-2563.
30. Sex differences in relation to serum hepatitis Be antigen and alanine aminotransferase levels among asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers / J.F. Tsai, L.Y. Chuang, J.E. Jeng [et al.] // J. Gastroenterol. — 2000 — № 35(9). — P. 690-695.
31. Gender differences in chronic HBsAg carriers in Italy: Evidence for the independent role of male sex in severity of liver disease / N. Stroffolivi, R. Esvan, E. Sagnelli [et al.] // J. Med. Virol. — 2015. — № 87(11). — P. 1899-903.
32. Serum testosterone: estradiol ratio and the development of hepatocellular carcinoma among male cirrhotic patients / K. Tanaka, H. Sakai, M. Hashizume [et al.] // Cancer Research. — 2000. — Vol. 60, № 18. — P. 5106-5110.
33. Synergistic effects of different types of smoking and other risk factors on risk of hepatocellular carcinoma in Xiamen, China / J.J. Niu, Y.H. Su, Y.F. Han [et al.] // Zhounghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. — 2010. — Vol. 31, № 8. — P. 850-855.
34. Rando G. Sex differences in nuclear receptor-regulated liver metabolic pathways / G. Rando, W. Wahli // Biochimica et Biophysica Acta. — 2011. — Vol. 1812. — P. 964-973.
/101.jpg)