Статья опубликована на с. 39-47
/39.jpg)
В зависимости от преобладающего механизма
действия в одном лекарстве
может быть несколько лекарств…
Анри Юшар, французский терапевт [8]
Гепатопротекторы — средства патогенетической терапии различных заболеваний печени. Эта группа представлена большим количеством лекарственных препаратов с различными механизмами действия и точками приложения. Они назначаются параллельно с этиотропной терапией или, при отсутствии или невозможности применения этиотропных средств, являются основными.
Однозначного определения термина «гепатопротекторы» не существует. Различные авторы по-разному, хотя и достаточно сходно формулируют это понятие. Ниже приводим три определения.
Гепатопротекторы — разнородная группа лекарственных средств, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов; данные по клинической эффективности при различных формах поражения печени противоречивы [13].
Гепатопротекторы — лекарственные средства, действие которых направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к воздействию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов в печени [2].
Гепатопротекторы — препараты, повышающие устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливающие ее обезвреживающую функцию путем активации различных ферментных систем (в т.ч. системы цитохрома Р450 и других микросомальных ферментов), а также способствующие восстановлению ее функции при различных повреждениях, тем самым замедляющие прогрессирование заболевания [7].
Требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R. Preisig в 1970 г. [28]:
— достаточно полная абсорбция;
— наличие эффекта первого прохождения через печень;
— выраженная способность связывать высокоактивные повреждающие соединения или предотвращать их образование;
— возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
— подавление фиброгенеза;
— стимуляция регенерации печени;
— естественный метаболизм при патологии печени;
— экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
— отсутствие токсичности.
К сожалению, гепатопротектора, который отвечал бы всем этим требованиям, не существует. Но есть препараты, приближающиеся к идеальным и имеющие обширную и надежную доказательную базу, о необходимости которой писал И.П. Павлов (см. высказывание в конце статьи). Настоящая статья как раз посвящена физиологическому обоснованию и доказательной базе эффективности гепатопротектора L-орнитин-L-аспартат (Ларнамин).
Общие преимущества гепатопротекторов:
— влияние на патогенез заболевания печени;
— замедление прогрессирования заболевания;
— многолетний клинический опыт;
— как правило, хорошая переносимость;
— обычно отсутствие серьезных побочных эффектов;
— преимущественно естественные компоненты.
Общие недостатки гепатопротекторов:
— отсутствие этиотропного действия;
— ни один из гепатопротекторов не отвечает требованиям к идеальному;
— границы применения четко не очерчены;
— слабая доказательная база (кроме некоторых препаратов, в т.ч. L-орнитин-L-аспартата);
— сложность изучения фармакокинетики.
Следует отметить две характерные черты гепатопротекторов: зависимость эффекта от индивидуальных особенностей больного и болезни; традиционная распространенность преимущественно на постсоветском пространстве.
Единой классификации гепатопротекторов не существует. С.В. Оковитый с соавт. (2010) [2] предлагают следующую классификацию.
1. Препараты растительного происхождения:
а) препараты, содержащие флавоноиды расторопши;
б) препараты, содержащие флавоноиды других растений.
2. Препараты животного происхождения.
3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.
4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием:
а) препараты с преимущественным прямым детоксицирующим действием;
б) препараты с преимущественным непрямым детоксицирующим действием:
— препараты, уменьшающие образование эндогенных токсикантов;
— препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов;
— препараты, ускоряющие метаболизм токсикантов.
5. Препараты разных групп.
В других классификациях отдельными группами выделяют аминокислоты и их дериваты; витамины, антиоксиданты и витаминоподобные препараты [7].
Основным препаратом группы гепатопротекторов с прямым детоксицирующим действием является Ларнамин (L-орнитин-L-аспартат) — одно из наиболее эффективных средств для лечения не только печеночной энцефалопатии (ПЭ), но и хронических диффузных заболеваний печени вообще, имеющее надежную доказательную базу [22, 24, 29, 31, 32]. Ниже мы приводим результаты доказательных исследований, проведенных с применением оригинального препарата L-орнитин-L-аспартата — гепа-мерц. Однако в полной мере эти результаты относятся и к Ларнамину, т.к. для изготовления препарата используется оригинальная субстанция компании MERCK (Германия). Препарат имеет сертификат GMP.
L-орнитин-L-аспартат состоит из двух аминокислот: орнитина и аспартата. Эти аминокислоты имеют как общие пути метаболизма, так и специфические для каждой из них. Механизм действия препарата при ПЭ заключается в следующем. Орнитин является субстратом для цикла Кребса в перипортальных гепатоцитах. В этом цикле аммиак включается в синтез мочевины — нетоксичного конечного продукта белкового метаболизма; мочевина выделяется почками. При этом одна из амидных групп мочевины формируется из неорганического аммиака, а вторая приносится аспартатом. Кроме того, орнитин участвует в активации одного из ключевых ферментов, необходимых для орнитинового цикла, — карбамоилфосфатсинтетазы. В результате синтезируется карбамоилфосфат, который, в свою очередь, включается в синтез мочевины в орнитиновом цикле (рис. 1).
/41.jpg)
Из карбамоилфосфата под действием орнитинкарбамоилтрансферазы образуется аминокислота цитруллин, которая взаимодействует с аспартатом и трансформируется в полунезаменимую аминокислоту аргинин, которая далее, в свою очередь, в присутствии аргиназы вновь образует орнитин, и орнитиновый цикл замыкается [1, 16]. Таким образом, орнитин оптимизирует основной путь детоксикации аммиака — синтез мочевины в орнитиновом цикле [9, 10, 23]. С другой стороны, аспартат является субстратом для синтеза глутамина, то есть оптимизирует дополнительный механизм детоксикации аммиака (рис. 1) [9, 10, 23].
Эти теоретические предпосылки подтверждены клиническими данными. В частности, в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании было показано, что у 126 больных с различными стадиями ПЭ лечение L-орнитин-L-аспартатом способствовало значительному снижению уровня аммиака в крови. До лечения показатель составил 81 мкмоль/л в группе больных, которым затем был назначен L-орнитин-L-аспартат, и 83 мкмоль/л у больных, которые затем получали плацебо. L-орнитин-L-аспартат вводили внутривенно в дозе 20 г/сут в течение 7 дней. После такой терапии содержание аммиака в крови в группе L-орнитин-L-аспартата составило 64 мкмоль/л, а в группе плацебо — 77 мкмоль/л (p < 0,02) (рис. 2) [31].
/41_2.jpg)
L-орнитин-L-аспартат не только облегчает детоксикацию аммиака, но и, повышая толерантность к пищевому белку, способствует его усвоению и уменьшению продукции аммиака. C.J. Rees et al. (2000) [20] показали, что после приема 20 г глутамина в пищу уровень аммиака в крови у больных циррозом печени (ЦП), получавших плацебо, повысился до 62 мкмоль/л, а у больных, получавших L-орнитин-L-аспартат, — только до 32 мкмоль/л (p < 0,05) (рис. 3). Причем базальный уровень аммиака (до приема белка) у пациентов обеих групп был практически одинаковым.
/42.jpg)
Эти эффекты L-орнитин-L-аспартата находят свое отражение в уменьшении выраженности ПЭ. В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, в которое вошли 126 больных с ЦП и ПЭ, было показано, что 7-дневный курс лечения L-орнитин-L-аспартатом (20 г/сут внутривенно) способствовал достоверному снижению индекса энцефалопатии, который включает в себя оценку выраженности ментальных нарушений, времени выполнения теста связи чисел и уровня аммиака в крови (рис. 4) [31].
Также было показано, что под влиянием лечения L-орнитин-L-аспартатом достоверно улучшаются все компоненты индекса энцефалопатии. Время выполнения теста связи чисел после лечения у больных, получавших L-орнитин-L-аспартат, составило 39 с, а в группе плацебо — 48 с (p < 0,001) [33].
Достоверное снижение уровня аммиака в крови и уменьшение времени выполнения теста связи чисел у 246 больных с ЦП и ПЭ было показано также в метаанализе 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (рис. 5а, б) [24].
/43.jpg)
L-орнитин-L-аспартат обладает выраженным анаболическим эффектом. В частности, аспартат оптимизирует синтез нуклеиновых кислот, так как введение его в организм способствует увеличению пула всех нуклеотидов. Это является основой повышения синтеза белка и у здоровых, и у людей с различными заболеваниями. В этом и состоит анаболический эффект L-орнитин-L-аспартата. Кроме того, в реализации этого эффекта важно то, что аспартат включается в цикл Кребса, увеличивает продукцию макроэргических молекул, снижает образование молочной кислоты, оказывает мембраностабилизирующее действие. Аспартат также выполняет роль нейромедиатора в ЦНС и участвует в реакции переаминирования с глутамином, в результате чего повышает его концентрацию и трансформируется в аспарагин — аминокислоту, способную к ряду важных биохимических превращений. Аспартат под действием трансаминаз способен метаболизироваться в оксалоацетат, который вовлекается в цикл трикарбоновых кислот Кребса и, кроме того, подвергается последовательной трансформации в глюкозу, которая в виде гликогена способна депонироваться в печени (глюконеогенез) [16]. Аспартат участвует в синтезе оротовой кислоты, которая обладает анаболическим, цитопротективным, дезинтоксикационным эффектами, стимулирует синтез пиримидинов, регенерацию, способствует уменьшению стеатоза печени [1].
Орнитин, в свою очередь, участвует в биосинтезе глутамата, α-кетоглутарата и пролина, которые также играют существенную роль в биосинтезе белка. Орнитин повышает продукцию полиаминов — спермина и спермидина, способных регулировать биосинтез РНК, ДНК и белка и увеличивать степень агрегации полисом, что в целом оказывает стимулирующий эффект на белоксинтетическую функцию печени [1, 16].
Таким образом, следует считать обоснованным назначение L-орнитин-L-аспартата не только при ПЭ, но и при любых катаболических процессах, трофологической недостаточности; препарат целесообразно назначать спортсменам для увеличения выносливости. Одним из метаболитов аспартата является оротат калия. Он применяется в течение многих лет при различных заболеваниях в связи с наличием анаболического эффекта, способностью стимулировать регенерацию, белковый обмен, синтез пиримидинов, с цитопротекторным действием, уменьшением выраженности жировой дистрофии различных органов, участием в неспецифической детоксикации [1]. Подтверждением анаболического действия L-орнитин-L-аспартата является увеличение содержания белка в мышцах при лечении этим препаратом (рис. 6). В исследовании N. Reynolds et al. (1999) [32] было показано, что у 16 больных с ЦП при внутривенном введении 40 г L-орнитин-L-аспартата ежедневно в течение 7 дней достоверно повысился синтез белка в мышцах. У больных, получавших плацебо, достоверной динамики не наблюдалось.
/43_2.jpg)
Одним из продуктов орнитинового цикла, который оптимизируется L-орнитин-L-аспартатом, является аргинин, обладающий целым рядом функций: участвует в биосинтезе аминокислот и белков, в поддержании азотистого равновесия, в мобилизации жиров и образовании диглицеридов, в стимуляции секреции эндокринных желез, в том числе β-клеток поджелудочной железы, в продукции соматотропного гормона; аргинин оказывает иммунотропное влияние на вилочковую железу, является донатором NO, улучшает кровоток, в т.ч. в поджелудочной железе, печени, миокарде [5, 14, 15]. Вазодилатирующие свойства L-орнитин-L-аспартата обосновывают его вероятную эффективность при портальной гипертензии, но этот аспект еще требует клинического подтверждения. Аргинин участвует в ядерном и цитоплазменном биосинтезе, через ряд биохимических превращений участвует в накоплении клеточной энергии. Таким образом, L-орнитин-L-аспартат необходим для восстановления нарушенных функций организма (после травмы, стресса, голодания, острого вирусного гепатита, панкреатической атаки и др.), для регенерации, роста тканей [21, 25–27, 30, 32].
Особенно важным представляется лечение
L-орнитин-L-аспартатом больных с алкогольной болезнью органов пищеварения, в т.ч. с алкогольной болезнью печени, хроническим алкогольным панкреатитом. При злоупотреблении алкоголем происходит усиленное выведение оротовой кислоты из организма, следствием чего является нарушение синтеза нуклеиновых кислот, белка, а значит, и роста, регенерации; снижение памяти, синтеза пиримидинов, эритропоэза, лейкопоэза; резистентности к лучевой нагрузке. Экзогенный аргинин нивелирует эти процессы [5, 14, 15].
L-орнитин-L-аспартат способствует оптимизации энергетического обмена: повышению выносливости, быстрому восстановлению после физической нагрузки. Это связано с тем, что орнитиновый цикл тесно переплетается с циклом Кребса, в котором происходит синтез АТФ (рис. 7) [1, 10].
L-орнитин-L-аспартат является эффективным гепатопротектором, повышая устойчивость к окислительному стрессу и способствуя стабилизации заряда мембран. K. Grüngreiff et al. (2001) [22] при обследовании 1167 больных с хроническими диффузными заболеваниями печени (хроническим гепатитом, ЦП, жировым гепатозом) показали, что гепатопротекторный эффект L-орнитин-L-аспартата реализуется в снижении АЛТ, АСТ, ГГТП (рис. 8).
/45.jpg)
В том же исследовании продемонстрировано, что L-орнитин-L-аспартат обладает не только высокой эффективностью, но и хорошей переносимостью (рис. 9). Частота побочных эффектов оказалась крайне низкой — 1,6 % (тошнота, метеоризм, диарея, боли в конечностях и др.). Причем ряд нежелательных явлений (шаткая походка, расстройства зрения) были скорее связаны с основным заболеванием, чем с L-орнитин-L-аспартатом. Все побочные эффекты были преходящими, слабовыраженными. Продолжили лечение L-орнитин-L-аспартатом 6 из 19 больных, у которых развились побочные эффекты. Прием препарата был прекращен только 3 из этих 19 больных [22].
Работы ряда авторов свидетельствуют об эффективности L-орнитин-L-аспартата при неалкогольной жировой болезни печени [4, 12, 18].
Следует обратить внимание, что L-орнитин-L-аспартат обладает выраженным детоксицирующим действием не только при патологии печени, но и, например, при остром панкреатите [6]. Авторы обследовали 232 больных, причем у трети из них имел место деструктивный панкреатит. При включении в терапию L-орнитин-L-аспартата отмечено уменьшение сроков госпитализации на 18,5 %, улучшение нервно-психических показателей, уменьшение тяжести панкреатита. Препарат эффективен при алкогольной интоксикации, механической желтухе, ожоговой болезни, политравме, синдроме полиорганной недостаточности в хирургии, для поддержки при химио- и лучевой терапии в онкологии [3, 17, 19].
Важно, что отечественный препарат L-орнитин-L-аспартата Ларнамин («Фармак») подтвердил высокую клиническую эффективность в лечении как ПЭ [11], так и неалкогольной жировой болезни печени [4].
Таким образом, L-орнитин-L-аспартат (Ларнамин) — это действительно пример того, что в одном препарате может быть несколько лекарств. Препарат эффективен при ПЭ (способствует снижению уровня аммиака в крови и повышению толерантности к пищевой белковой нагрузке), обладает выраженным трофическим действием, способствует регенерации, участвует в синтезе макроэргических соединений, является мультипотентным гепатопротектором, средством детоксикации при другой патологии (в панкреатологии, гепатологии, онкологии и др.), обладает и высокой эффективностью, и хорошей переносимостью.
В заключение приводим слова академика И.П. Павлова: «Ничто не имеет права сделаться клиническим правилом только на основании физиологии, все должно быть проверено клиническим наблюдением, получить клиническую санкцию» [8]. Этому требованию полностью отвечает отечественный препарат L-орнитин-L-аспартата Ларнамин.
Список литературы
1. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, О.А. Терсенов. — Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. — 383 с.
2. Гепатопротекторы / С.В. Оковитый, Н.Н. Безбородкина, С.Г. Улейчик, С.Н. Шуленин. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 112 с.
3. Гивировская Н.Е. Иммунокоррекция в хирургии механических желтух доброкачественного генеза: Автореф. дис… канд. мед. наук / Н.Е. Гивировская. — М., 2009. — 29 с.
4. Звягинцева Т.Д. Новые возможности гепатопротекции неалкогольного стеатогепатита / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай // Практикуючий лікар. — 2015. — № 1. — С. 46-53.
5. Ивашкин В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 88 с.
6. Лаптев В. Эффективность L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в терапии острого панкреатита / В. Лаптев, А. Цкаев, Н. Гивировская // Врач. — 2010. — № 9. — С. 69-72.
7. Морозов С.В. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования: пособие для врачей / С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый. — М.: 4ТЕ Арт, 2011. — 28 с.
8. Мудрые мысли о медицине и врачевании / Сост. Я.С. Циммерман. — 4-е изд., доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 256 с.
9. Надинская М.Ю. Латентная печеночная энцефалопатия: Как помочь пациенту / М.Ю. Надинская // Клин. перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — № 1. — С. 10-16.
10. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия / М.Ю. Надинская // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: Издат. дом // М-Вести, 2002. — С. 177-189.
11. Особливості патогенезу, діагностики та лікування печінкової енцефалопатії на фоні цирозу печінки / В.О. Мойсеєнко, Е.Г. Манжалій, О.С. Солонович, Т.Д. Никула // Лікарська справа. — 2014. — № 10. — С. 39-47.
12. Оценка L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в комплексном лечении неалкогольного стеатогепатита / М.Ф. Осипенко, А.В. Редькина, Е.А. Бикбулатова [и др.] // Гастроэнтерология. — 2010. — № 1. — С. 35-38.
13. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: рук-во для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов, П.О. Богомолов [и др.]; под общ. ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. — М.: Литтерра, 2009. — 296 с.
14. Синяченко О.В. Оксид азота в терапевтической практике / О.В. Синяченко, Т.В. Звягина. — Донецк: Юго-Восток, Лтд., 2004. — 258 с.
15. Степанов Ю.М. Аргинин в медицинской практике: [обзор лит.] / Ю.М. Степанов, И.Н. Кононов, А.И. Журбина, А.Ю. Филиппова // Сучасна гастроентерологія. — 2005. — № 4. — С. 121-127.
16. Ткач С.М. L-орнитин-L-аспартат как универсальный гепатопротектор-детоксикант с плейотропными эффектами / С.М. Ткач // Здоров’я України. — 2013. — № 3. — С. 60-61.
17. Щербак И.Б. Коррекция функциональных нарушений печени при острой хирургической патологии / И.Б. Щербак // Український медичний часопис. — 2012. — № 5. — С. 71-77.
18. Эффективность гранул L-орнитин-L-аспартата в лечении неалкогольной жировой болезни печени / С.Г. Бурков, Н.Ю. Гурова, А.Г. Арутюнов [и др.] // Consilium medicum. Гастроэнтерология. — 2010. — № 8. — С. 43-47.
19. Эффективность применения L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении острого панкреатита алкогольной этиологии / Ю.С. Винник, С.В. Миллер, О.В. Теплякова [и др.] // Вестник хирургической гастроэнтерологии. — 2011. — № 2. — С. 70.
20. Effect of L-ornithine-L-aspartate on patients with and without TIPS undergoing glutamine challenge: a double blind, placebo controlled trial / C.J. Rees, K. Oppong, H. Al. Mardinie [et al.] // Gut. — 2000. — Vol. 47. — P. 571-574.
21. Effects of ornithine aspartate on plasma ammonia and plasma amino acids in patients with cirrhosis. A double-blind, randomized study using a fourfold crossover design / U. Staedt, H. Leweling, R. Gladisch // J. Hepatol. — 1993. — Vol. 19, № 3. — P. 424-430.
22. Grüngreiff K. Wirksamkeit von L-Ornithin-L-Aspartat-Granulat bei chronischen Lebererkrankungen. Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung bei 1167 Patienten / K. Grüngreiff, J. Lambert-Baumann // Med. Welt. — 2001. — Vol. 52. — P. 219-226.
23. Häussinger D. Nitrogen metabolism in liver: structural and functional organization and phy-siological relevance / D. Häussinger // Biochem. J. — 1990. — Vol. 267. — P. 281-290.
24. L-ornithine-L-aspartate vs placebo in the treatment of hepatic encephalopathy: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials using individual data / A. Delcker, R. Jalan, M. Schumacher, G. Comes // Hepatol. — 2000. — Vol. 32, № 4. — Pt. 2 of 2. — 310 A (Abstract 604).
25. Mechanism of the protection by L-ornithine-L-aspartate mixture and by L-arginine in ammonia intoxication / F. Salvatore, F. Cimino, M. D’Ayella-Caracciolo, D. Cittadini // Arch. Biochem. Bio-phys. — 1964. — Vol. 107. — P. 499-503.
26. Müting D. Controlled study of the effect of an orally administered ammonia-lowering amino acid (ornithine-aspartate) on liver and pancreas function in liver cirrhosis patients / D. Müting, J. Reikowski // Therapiewoche. — 1980. — Vol. 30. — P. 5990-5996.
27. Pharmacological study on L-ornithine-L-aspartate / A. Shioya, K. Kuraiski, M. Kakimoto, Y. Tamama // Jap. J. Pharmacol. — 1964. — Vol. 64. — P. 201-214.
28. Preisig R. Supplements to the editorial «Liver protection therapy» / R. Preisig // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. — 1970. — Vol. 59. — P. 1559-1560.
29. Role of endogenous nitric oxide in TNF-alpha and IL‑1beta generation in hepatic ischemia-repefusion / P. Liu, B. Xu, E. Spokas [et al.] // Shock. — 2000. — Vol. 13, № 3. — P. 217-223.
30. Studies on the metabolism of amino acids and related compounds in vivo. III. Prevention of ammonia toxicity by arginine and related compounds / J.P. Greenstein, M. Winitz, P. Gullino [et al.] // Arch. Biochem. — 1956. — Vol. 64. — P. 342-354.
31. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study / G. Kircheis, R. Nilius, C. Held [et al.] // Hepatology. — 1997. — Vol. 25, № 6. — P. 1351-1360.
32. Treatment with L-ornithine-L-aspartate (LOLA) infusion restores muscle protein synthesis responsiveness to feeding in patients with cirrhosis / N. Reynolds, S. Downie, K. Smith [et al.] // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30, Suppl. 1. — P. 105-108.
33. Ursodiol use is possibly associated with lower incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus-associated liver cirrhosis / K. Tarao, S. Fujiyama, S. Ohkawa [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. — Vol. 14, № 1. — P. 164-169.
/42_2.jpg)
/44.jpg)
/45_2.jpg)