Нові книги
Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря
UkraineNeuroGlobal
UkraineCardioGlobal
Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології
Актуальні інфекційні захворювання
Травма та її наслідки
UkraineOncoGlobal
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
UkrainePediatricGlobal
Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій
Жінка та війна: формули виживання
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Газета "Новини медицини та фармації" 12 (547) 2015
Повернутися до номеру
Применение рофекоксиба в клинической практике: современное состояние проблемы
Автори: Романенко В.И.
Украинский институт боли, г. Киев
Романенко Ю.И.
Киевская областная клиническая больница
Розділи: Клінічні дослідження
Версія для друку
Статья опубликована на с. 8-11 (Укр.)
/8-1.jpg)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), благодаря их противовоспалительной, анальге–тической и жаропонижающей активности, сегодня широко используются в терапии различных патологий, включая ревматические заболевания, лихорадки различного происхождения, хронические бурситы и тендовагиниты, травмы опорно-двигательного аппарата, ортопедические манипуляции, периодонтиты и др.
Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВП, причем 40 % этих пациентов находятся в возрасте старше 60 лет [1, 2]. НПВП назначают приблизительно 20 % стационарных больных, страдающих заболеваниями внутренних органов [3], а 97 % врачей считают НПВП важными или очень важными препаратами для лечения пациентов с заболеваниями суставов и позвоночника (Lain L., 2001).
Механизм действия НПВП
Механизмы действия НПВП рассматриваются в рамках воздействия на различные патогенетические звенья воспалительного процесса. Это и уменьшение проницаемости капилляров с ограничением экссудативных явлений, и стабилизация лизосом, которая препятствует выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомных гидролаз, оказывающих повреждающее воздействие на тканевые компоненты, и торможение выработки макроэргических фосфатов (прежде всего аденозинтрифосфата) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Но основной механизм терапевтического действия НПВП связан с прерыванием циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (АК), в результате чего подавляется синтез простагландинов (ПГ) — важнейших продуктов воспаления. Он осуществляется в два этапа: окисление АК под действием циклооксигеназы (ЦОГ) и затем простагландинсинтетазы.
АК находится в фосфолипидах клеточных мембран. При активации клетки стимулом, изменяющим типы и геометрическую ориентацию фосфолипидов, под действием фосфолипазы А2 происходит высвобождение АК с последующим ее метаболизмом по цикло- или липокси–геназному пути.
В настоящее время описано 3 различных изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 является конституциональным (естественным) ферментом во многих тканях, например регулирует синтез гомеостатических и цитопротективных ПГ в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, эндотелии, тромбоцитах и канальцах почек. ЦОГ-2 является естественной для костной ткани, половых желез, юкстагломерулярного аппарата почек, но продукция данного фермента увеличивается под влиянием бактериальных токсинов, факторов роста, цитокинов практически во всех тканях и катализирует синтез провоспалительных ПГ, ведущих к развитию воспаления. ЦОГ-3 является ферментом нервной системы и, по-видимому, участвует в процессах регуляции температуры тела, влияя на синтез ПГ в гипоталамусе.
Вследствие блокирования путей превращения АК основными фармакологическими эффектами НПВП являются противовоспалительный, обусловленный уменьшением проницаемости сосудистой стенки и снижением ее чувствительности к гистамину, серотонину, брадикинину, которые вызываются ПГ; жаропонижающий, из-за снижения чувствительности гипоталамических центров к действию пирогенных веществ; анальгетический, формирующийся вследствие повышения порога болевой чувствительности ноцицепторов [4].
Эволюция НПВП:
от неселективных к специфическим ингибиторам ЦОГ-2
Открытие двух изоформ ЦОГ стало посылом к разработке новых форм лекарственных средств из класса НПВП, обладающих способностью преимущественно подавлять активность ЦОГ-2, селективных ингибиторов ЦОГ-2: мелоксикама, нимесулида, набуметона, а в последующем — специфических ингибиторов ЦОГ-2 — коксибов. Различная активность современных НПВП в отношении изоферментов ЦОГ позволила построить классификацию, основанную на избирательности воздействия препаратов на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Были выделены следующие группы лекарственных средств [5]:
— неселективные ингибиторы ЦОГ (классические НПВП);
— селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, набуметон);
— специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб);
— селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кис–лоты).
— неселективные ингибиторы ЦОГ (классические НПВП);
— селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, набуметон);
— специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб);
— селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кис–лоты).
В последующем был идентифицирован еще один изофермент — ЦОГ-3, локализующийся в клетках коры головного мозга, с влиянием на который связана обезболивающая активность простого анальгетика — парацетамола.
В 1999 г. на фармакологическом рынке появился первый представитель коксибов — целекоксиб, выпущенный компанией «Pfizer-Pharmacia» как специ–фический ингибитор ЦОГ-2; чуть позже появился другой представитель коксибов — рофекоксиб; в дальнейшем — вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб. В основе механизма действия коксибов в отличие от традиционных НПВП лежит избирательное угнетение ПГ, что обеспечивает, наряду с выраженной противовоспалительной активностью коксибов, низкую степень развития гастроинтестинальных осложнений при их длительном применении [6].
Рофекоксиб в семействе нестероидных противовоспалительных препаратов
Рофекоксиб — специфический ингибитор ЦОГ-2, обладает самым высоким показателем коэффициента селективности (IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2 по Warner et al.) — 0,004, что объясняется особенностями стереометрической структуры его молекулы: наличием ригидной боковой цепи, способной проникать внутрь гидрофильной боковой полости молекулы ЦОГ-2 и тем самым неконкурентно блокировать активный центр этого изофермента [7]. У целекоксиба этот показатель составляет 0,1, у нимесулида — 0,15, ибупрофена — 10, индометацина — 33, напроксена — 100. Также важным аспектом является тот факт, что селективность рофекоксиба практически не зависит от концентрации препарата, что выгодно отличает его от классических НПВП.
Рофекоксиб обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, превосходящим традиционные НПВП. Так, в исследовании Jokhio et al. сравнивалась анальгетическая эффективность рофекоксиба и кетопрофена. 165 пациентов с повреждением связочного аппарата, вывихами суставов верхних и нижних конечностей были разделены на две равные группы. 1-я группа (82 больных) получала рофекоксиб 25 мг в сутки перорально, 2-я группа (83 пациента) принимала кетопрофен 200 мг в сутки. Длительность терапии составляла 7 дней. Оценка эффективности проводилась с учетом скорости наступления обез–боливания и степени его выраженности. В ходе исследования было выявлено, что в группе, получающей терапию рофекоксибом, быстрее достигался анальгетический эффект, который сохранялся в течение 24 часов и не требовал дополнительного обезболивания, в отличие от группы, принимающей кетопрофен, где дополнительное обезболивание потребовалось в 7,8 % случаев.
Похожее исследование было проведено и М. Petri и соавт. В нем приняли участие 306 пациентов с посттравматическим плечелопаточным периартритом и субакромиальным бурситом. Все больные были разделены на 3 группы (по 102 пациента). 1-я группа получала рофекоксиб в дозе 25 мг/сут, 2-я группа — напроксен в дозе 1000 мг/сут и 3-я группа — плацебо. Лечение проводилось 14 дней. В конце периода наблюдения лишь на фоне применения рофекоксиба отмечалось достоверно значимое (по сравнению с плацебо) снижение выраженности боли — в среднем на 35,0 мм по ВАШ. При этом эффективность напроксена не превосходила плацебо.
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном M. Broggini (2003) с участием 30 пациентов, сравнивали эффективность нимесулида (100 мг), целекоксиба (200 мг) и рофекоксиба (25 мг) при симптоматической терапии остеоартроза коленного сустава в течение 7 дней [10]. Его результаты продемонстрировали более быстрое наступление анальгезирующего действия с выраженным и длительно сохраняющимся эффектом в группе пациентов, принимающих рофекоксиб.
K. Malmstrom и соавт. [11] было проведено масштабное РКИ, в котором изу–чали сравнительную эффективность однократного приема рофекоксиба 50 мг, целекоксиба 200 и 400 мг, ибупрофена 400 мг или плацебо у 482 больных, перенесших удаление как минимум 2 зубов (3-х моляров). По основному критерию оценки — полному облегчению боли (TOTPAR) через 8 и 12 ч — все три НПВП превосходили плацебо, однако преимущество в обезболивании было в группе рофекоксиба.
Таким образом, по данным целого ряда исследований, рофекоксиб по своей анальгетической и противовоспалительной активности превосходит как классические НПВП, так и коксибы. На сегодняшний день отсутствуют сравнительные исследования рофекоксиба и эторикоксиба, однако несомненным преимуществом рофекоксиба является наличие нескольких лекарственных форм: ампулы, таблетки, гель, суппозитории, что позволяет проводить ступенчатую терапию, а значит, лучше контролировать болевой синдром у пациентов.
Гастроинтестинальная и кардиоваскулярная безопасность Рофекоксиба:
новый взгляд на старую проблему
В отличие от неселективных НПВП, применение рофекоксиба в рандомизированных исследованиях свидетельствовало о снижении риска развития эндоскопически подтвержденных язв желудка или двенадцатиперстной кишки. Так, в исследовании R.H. Hunt et al. (2000) было установлено, что ежедневный прием рофекоксиба в дозе 25 мг/сут на протяжении 3 месяцев не превышал потери эритроцитов с калом в сравнении с плацебо (до 1,7 мл ежедневно), тогда как ибупрофен увеличивал этот показатель до 65 мл/сут [12].
В исследовании L. Laine еt al., проведенном в 2000 году на базе 33 медицинских центров США с участием 742 пациентов с остеоартритом, также было продемонстрировано, что прием рофекоксиба в дозе 25 и 50 мг/сут в течение 24 недель реже приводил к образованию эндоскопически подтвержденных язв желудка и двенадцатиперстной кишки, чем прием ибупрофена [12]. Кроме того, применение рофекоксиба было связано с 54% снижением частоты гастроинтестинальных событий более низких отделов ЖКТ по сравнению с напроксеном (Laine L. еt al., 2003).
Stoltz et al. (2002) провели сравнительный анализ результатов лечения традиционными НПВП и рофекоксибом. В исследовании участвовали 1062 пациента с различными травмами опорно-двигательной системы. Было выявлено, что назначение рофекоксиба достоверно снижает риск гастроинтестинальных –осложнений по сравнению с неселективными НПВП (2,5 и 18,6 % соответственно) [9].
В исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestina Outcomes Research) — двойном слепом испытании, проведенном в 301 центре 22 стран мира и включающем 8076 пациентов с ревматоидным артритом, также была проведена оценка частоты гастродуоденальных перфораций или повреждений, включающих кровотечения и симптоматические гастродуоденальные язвы. Исследование длилось 9 месяцев; пациентам было запрещено принимать ацетилсалициловую кислоту или какой-либо другой антитромбоцитарный препарат.
Все участники исследования были разделены на две равноценные группы, получающие рофекоксиб в дозе 50 мг/сут (в максимальной суточной дозе) и напроксен 500 мг 2 раза в день. Частота подтвержденных желудочно-кишечных событий в группе рофекоксиба составила 2,1 на 100 пациенто-лет, в группе напроксена — 4,5 (р < 0,001). Однако данное исследование выявило больший кардиоваскулярный риск рофекоксиба. Так, пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) было больше среди получавших рофекоксиб, чем в группе напроксена (0,4 против 0,1 %). Частота дестабилизации артериальной гипертензии в группе рофекоксиба составила 8,5 % против 4 % в группе напроксена. Уровень общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин был сходным в обеих группах.
По результатам исследования был сделан вывод о лучшем желудочно-кишечном профиле безопасности рофекоксиба. При этом отмечено, что рофекоксиб в двойной дозе от рекомендованной FDA для длительного применения вызывает значительно меньший риск желудочно-кишечных осложнений по сравнению с напроксеном, применяемым в стандартной дозировке, однако увеличивает кардиоваскулярный риск [13].
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование APPROVe было проведено в 108 центрах разных стран мира. В него были включены пациенты в возрасте 40 лет и старше, у которых в течение предшествующих 12 нед. при колоноскопии было проведено удаление всех (одной или более) больших аденом толстой кишки. Целью данного исследования была оценка профилактического эффекта рофекоксиба в отношении рецидивов аденоматозного полипоза толстого кишечника, а теоретической предпосылкой для его проведения стали данные о том, что ЦОГ-2 присутствует в раковых клетках кишечника и длительный прием высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 может дать противоопухолевый эффект [13].
В группу рофекоксиба было включено 1287 пациентов, плацебо — 1300, сопоставимых по возрасту (средний возраст 59,4 года), полу, расе. Среди них аспирин в низкой дозе принимали 17 %, антигипертензивную терапию получали 30 %, имели высокий сердечно-сосудистый риск (анамнез симптомного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или наличие не менее 2 следующих факторов риска: артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета и курения) 30 и 26 % соответственно.
Через 18 меяцев терапии относительный риск (ОР) тромботических событий в группе рофекоксиба по сравнению с контролем составил 1,89, риск инфаркта миокарда — 1,94 (доверительный интервал (ДИ) 1,09–3,34), риск инсульта — 2,17 (ДИ 0,98–4,80). После прекращения терапии зарегистрировано 32 события в группе рофекоксиба и 20 событий в группе контроля: корригированный ОР 1,41 (ДИ 0,77–2,59). После первого года наблюдения частота событий в группах была одинаковой: 9 и 8 случаев (ОР 0,92; ДИ 0,35–2,40). Как правило, повышение сердечно-сосудистого риска на фоне приема рофекоксиба отмечалось среди участников с классическими факторами сердечно-сосудистого риска, особенно при сахарном диабете.
В заключение авторы исследования сделали вывод, что ингибиторы ЦОГ-2 являются эффективными анальгетическими и противовоспалительными препаратами, снижающими риск развития колоректального рака, однако возможность их применения должна тщательно взвешиваться в конкретной клинической ситуации с учетом доказанного и возможного сердечно-сосудистого –риска.
Данные исследования послужили причиной добровольного отзыва фирмой «Мерк» с фармакологического рынка препарата виокс (рофекоксиб) в 2004 г. Однако уже в 2005 г. заседание консультативной группы FDA по решению экспертов оставило коксибы на рынке лекарственных препаратов как эффективные обезболивающие и противовоспалительные средства. Кроме того, по мнению ряда независимых экспертов (Gabriel S.E.; Jmni P. et al.), в исследовании VIGOR данные результаты были получены вследствие включения в него пациентов старше 40–50 лет с ревматоидным артритом, что уже повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 7 раз. Статистический анализ, проведенный уже после окончания исследования, показал, что повышение риска инфаркта миокарда было статистически значимым только у пациентов повышенного риска (4 % общей популяции исследования), которым было показано профилактическое лечение препаратом аспирин. Таким образом, очевидным является тот факт, что рофекоксиб не рекомендован для применения у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [14, 15].
Что касается исследования APPROVE, то оно проводилось с участием пациентов с полипозом кишечника и длилось 18 мес. после начала приема препарата. Рофекоксиб применялся длительно и у специ–фической категории пациентов — с онкологической патологией. Анализ данного исследования свидетельствует, что возраст его участников старше 40 лет уже предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям; также сам по себе полипоз желудочно-кишечного тракта может оказывать влияние на свертываемость крови и, как следствие, повышать риск кардиоваскулярных событий.
Кроме того, установлено, что при полипозе протромбиновый индекс у некоторых больных может снижаться до 60 %, отмечается снижение свертывающей способности крови и повышение антитромбиновой активности. При дефекте гена-онкосупрессора APC определяется гиперальдостеронизм, гиперволемия, повышение артериального давления, изменение липидного профиля сывороточных фосфолипидов. Именно поэтому совершенно очевидным является тот факт, что данные, полученные в очень узкой специфической популяции, невозможно экстраполировать на общую популяцию больных. Установлено, что даже у лиц с повышенным кардиоваскулярным риском на протяжении 18 месяцев приема рофекоксиба сердечно-сосудистые осло–жнения были на уровне плацебо [16].
Новости о безопасности селективных и неселективных НПВП
Увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений было получено в исследовании АРС у пациентов, принимающих целекоксиб. Анализ результатов клинических испытаний вальдекоксиба и лумиракоксиба также выявил умеренное нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения этими препаратами [13].
Специалистами был сделан вывод о класс-специфическом эффекте НПВП в отношении увеличения сердечно-сосудистого риска. Теоретической базой для рассмотрения этого вопроса стала гипотеза об антагонистическом воздействии на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз 2 продуктов ЦОГ — тромбоксана A2 и простагландина I2 (простациклина). Специфические ингибиторы ЦОГ-2, уменьшая продукцию простациклина без влияния на синтез тромбоксана A2, могут усиливать эффекты тромбоксана A2, облегчать взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов с сосудистой стенкой и тем самым способствовать развитию тромбозов и повышать риск кардиоваскулярных событий.
Однако ряд исследований демонстрирует наличие такого риска и у пациентов, принимающих традиционные НПВП. Так, в норвежском исследовании [17] установлено, что длительное применение больными с опухолью полости рта неселективных НПВП (с целью обезболивания) также сопровождается достоверным повышением относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин в среднем в 2 раза, наиболее выраженно — при назначении ибупрофена (2,86) и индометацина (2,26).
В нескольких работах зафиксировано повышение относительного риска развития ИМ при применении диклофенака (от 1,2 до 1,7) [22, 23]. Использование ибупрофена в высоких дозах более 60 дней ассоциируется с достоверным повышением риска серьезных коронарных событий на 33 % [24]. Риск развития ИМ при лечении ибупрофеном повышен у больных, одновременно принимавших ацетилсалициловую кислоту, в отличие от лиц, не использовавших данный препарат в кардиопротекторных дозах [25]. Напроксен чаще демонстрировал снижение относительного риска развития ИМ, особенно у больных, не получавших ацетилсалициловую кислоту, и без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, однако последнее крупное эпидемиологическое исследование не подтвердило кардиопротекторные свойства напроксена [26]. Кроме того, результаты исследования ADAPT показали достоверное повышение риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов, принимавших напроксен, по сравнению с группой плацебо [21].
Таким образом, не только пред–ставители специфических ингибиторов ЦОГ-2, но и неселективные НПВП способны повышать риск атеротромботических осложнений. Это еще раз подчеркивает, что проблема кардиоваскулярной безопасности ЦОГ-ингибиторов далеко не исчерпывается упрощенной гипотезой нарушения динамического равновесия между синтезом простациклина и тромбоксана. Полагают, что свою роль могут играть значительные размахи колебаний антитромбоцитарного действия, особенно при применении короткоживущих НПВП, а также неизвестное для многих препаратов взаимодействие с ацетилсалициловой кислотой в кардиопротекторных дозах [18].
Суммируя приведенные выше теоретические данные и результаты клинических исследований, можно заключить, что в настоящее время нет исчерпывающих данных о кардиоваскулярной безопасности специфических ингибиторов ЦОГ-2 и традиционных НПВП. Однако (из соображений безопасности больного) есть достаточно оснований для пересмотра тактики применения этих препаратов, которая теперь должна учитывать риск развития не только желудочно-кишечных, но и сердечно-сосудистых осло–жнений. В решении комиссии FDA [19], дважды в начале 2005 года рассматривавшей эту проблему, рекомендовано в инструкции ко всем рецептурным и безрецептурным неселективным НПВП и ингибиторам ЦОГ-2 внести предупреждение о потенциально повышенном риске сердечно-сосудистых осложнений. При этом подчеркивается необходимость проведения долговременных исследований для оценки сердечно-сосудистого риска неселективных НПВП и целекоксиба. Вместе с тем комиссия FDA подтвердила, что специ–фические ингибиторы ЦОГ-2 в силу их улучшенного профиля желудочно-кишечной безопасности остаются важной терапевтической альтернативой для пациентов с хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Это решение в целом было поддержано и Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМЕА).
Кроме того, при терапевтическом использовании НПВП необходимо принимать во внимание следующие положения, базирующиеся на данных доказательной медицины:
— применение всех НПВП противопоказано у больных, недавно перенесших аортокоронарное шунтирование; группами повышенного риска также являются пациенты с ишемической болезнью сердца (имеющие стенокардию или перенесшие ИМ) и цереброваскулярными заболеваниями (перенесшие инсульт или эпизоды транзиторных ишемических атак);
— все неселективные НПВП и спе–цифические ингибиторы ЦОГ-2 следует применять в наименьших эффективных дозах на протяжении как можно более короткого времени, учитывая задачи лечения у каждого конкретного пациента;
— не рекомендуется совместное применение ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты, поскольку ибупрофен нивелирует кардиопротективное (антитромбоцитарное) действие ацетилсалициловой кислоты, достоверно повышая риск сердечно-сосудистой смерти;
— у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском необходимо избегать резкого прекращения приема НПВП из-за возможного сосудистого рибаунд-эффекта (рикошета), повышающего вероятность развития тромботических осложнений.
— применение всех НПВП противопоказано у больных, недавно перенесших аортокоронарное шунтирование; группами повышенного риска также являются пациенты с ишемической болезнью сердца (имеющие стенокардию или перенесшие ИМ) и цереброваскулярными заболеваниями (перенесшие инсульт или эпизоды транзиторных ишемических атак);
— все неселективные НПВП и спе–цифические ингибиторы ЦОГ-2 следует применять в наименьших эффективных дозах на протяжении как можно более короткого времени, учитывая задачи лечения у каждого конкретного пациента;
— не рекомендуется совместное применение ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты, поскольку ибупрофен нивелирует кардиопротективное (антитромбоцитарное) действие ацетилсалициловой кислоты, достоверно повышая риск сердечно-сосудистой смерти;
— у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском необходимо избегать резкого прекращения приема НПВП из-за возможного сосудистого рибаунд-эффекта (рикошета), повышающего вероятность развития тромботических осложнений.
Денебол — единственный представитель рофекоксиба на фармацевтическом рынке Украины
Препарат Денебол выпускается в таблетках, содержащих 25 и 50 мг рофекоксиба, и в форме 1% геля. Реко–мендованная доза при острой боли — 50 мг/сут, хронической — 25 мг/сут, в зависимости от выраженности болевого синдрома и сопутствующих заболеваний может быть снижена до 12,5 мг. При пероральном приеме Денебол быстро всасывается из пищеварительного тракта, при этом его биодоступность составляет свыше 90 %. Максимальная концентрация в плазме крови активного действующего вещества Денебола — рофекоксиба достигается через 2 часа после приема. Биотрансформируется преимущественно в печени с образованием 6 неактивных метаболитов, 70 % которых выводятся почками [20].
Фармакоэпидемиологическое изуче–ние профиля безопасности препарата Денебол (рофекоксиб) в таблетках 25 и 50 мг производства компании «Мили Хелскере Лтд.» (Великобритания) было проведено в 9 клинических центрах Украины [9] с привлечением 532 больных с болевым синдромом разного генеза: 160 пациентов с дерматологическими заболеваниями (акне и псориатическая остеоартропатия), 126 — с отоларингологической и гинекологической патологией с выраженным болевым синдромом, 246 — с поражением суставов разного генеза, из которых 100 — с высоким кардиоваскулярным риском.
Исследование продемонстрировало высокую анальгетическую и противовоспалительную эффективность препарата Денебол, проявляющуюся в регрессе клинической симптоматики. Лишь у 19 больных (3,58 %) отмечено побочное действие. При этом отмена препарата или коррекция режима дозирования требовалась у 0,38 % от всего количества пациентов, принимающих участие в исследовании. Доказано, что в структуре побочных действий Денебола кардиоваскулярные нарушения в виде несущественного повышения артериального давления возникли лишь у 15,7 % больных в возрасте старше 50 лет. У пациентов, отнесенных к группе риска в связи с наличием сердечно-сосудистых расстройств, можно достичь его снижения за счет уменьшения суточной дозы Денебола до 12,5 мг.
Рофекоксиб обладает следующими свойствами:
— снижает интенсивность болевого синдрома при остеоартрозе и заболеваниях опорно-двигательной системы;
— уменьшает отечность суставов;
— обладает хондронейтральным действием;
— имеет высокий профиль безопасности со стороны ЖКТ;
— возможность безопасного приема в течение 6–12 мес.; проявление НПВП-гастропатий в результате приема рофекоксиба в течение 6 мес. составило 0,01 % на 100 пациентов в год (сопоставимо с таковым у лиц, не принимающих НПВП);
— возможность безопасного применения со стороны сердечно-сосудистой системы в течение 6–12 мес. в дозе 25 мг;
— не изменяет функцию тромбо–цитов;
— пролонгированное действие — прием 1 раз/сут [8].
— уменьшает отечность суставов;
— обладает хондронейтральным действием;
— имеет высокий профиль безопасности со стороны ЖКТ;
— возможность безопасного приема в течение 6–12 мес.; проявление НПВП-гастропатий в результате приема рофекоксиба в течение 6 мес. составило 0,01 % на 100 пациентов в год (сопоставимо с таковым у лиц, не принимающих НПВП);
— возможность безопасного применения со стороны сердечно-сосудистой системы в течение 6–12 мес. в дозе 25 мг;
— не изменяет функцию тромбо–цитов;
— пролонгированное действие — прием 1 раз/сут [8].
Это данные позволяют рекомендовать Денебол (рофекоксиб) к применению в практике терапевта, травматолога, ревматолога, гинеколога, стоматолога и других специалистов с целью противовоспалительной и обез–боливающей терапии при остеоартритах, ревматоидном артрите, остром болевом синдроме разного генеза, альгодисменорее, зубной боли, а также в послеоперационном периоде после хирургических вмешательств.
Список літератури
1. Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: Клинические рекомендации / А.Е. Каратеев, Н.Н. Яхно, Л.Б. Лазебник и др. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2009. — 123 с.
2. Chen Y.F. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal antiinflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation / Y.F. Chen, P. Jobanputra, P. Barton et al. // Health Technol Assess. — 2008. — № 12 (11). — P. 1-278.
3. Lazzaroni M. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search for an improbable Consensus / M. Lazzaroni, G.Bianchi Porro // Am. J. Med. — 2001. — Vol. 110 (1А). — P. 50-54.
4. Шостак Н.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: современные аспекты их применения / Н.А. Шостак, А.А. Клименко // Клиницист. — 2013. — № 3-4. — С. 53-61.
5. Тябут Т.Д. Коксибы в клинической практике: из века ХХ в век ХХI / Т.Д. Тябут // Медицинские новости. — 2006. — № 3. — С. 55-60.
6. Иванова М.Ф. Денебол гель в терапии спондилогенной дорсалгии / М.Ф. Иванова, И.C. Евтушенко, М. Волков // Международный неврологичский журнал. — 2012. — № 8 (54). — С. 45-49.
7. Gierse J.K. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase / J.K. Gierse, S.D. Hauser, D.P. Creely et al. // Biochem. J. — 1995. — № 305. — P. 479-484.
8. Викторов А.П. Рофекоксиб: рациональная фармакотерапия обоснована, контроль за безопасностью продолжается / А.П. Викторов, Г.А. Проценко, О.Е. Базика // Український ревматологічний журнал. — 2006. — № 2 (24). — С. 45-53.
9. Чистик Т. Рациональность применения рофекоксиба (Денебол) при травмах опорно-двигательного аппарата / Т. Чистик // Травма. — 2012. — Т. 13, № 1. — С. 113-115.
10. Broggini M. A randomised, double-blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecoxib in osteoarthritis of the knee / M. Broggini // Drugs. — 2003. — № 63 (1). — P. 37-46.
11. Malmstrom K. A comparison of rofecoxib versus celecoxb in treating pain after dental surgery: a singlecenter, randomized, double-blind, placeboand active-comparator-controlled, parallelgroup, single-dose study using the dental impaction pain model / K. Malmstrom, J. Fricke, P. Kotey et al. // Clin. Ther. — 2002. — № 24 (10). — P. 1549-1560.
12. Коваленко В.Н. Нестероидные противовоспалительные препараты: роль и место в современной ревматологической практике на основе данных доказательной медицины / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич, Г.А. Проценко // Украинский ревматологический журнал. — 2006. — № 23 (1). — С. 17-29.
13. Карпов Ю.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности / Ю.А. Карпов, Т.Ю. Куликова // Consilium Medicum Ukraina. — 2010. — № 10. — С. 17-23.
14. Gabriel S.E. Cardiovascular morbility and mortality in rheumatoidarthritis / S.E. Gabriel // Am. J. Med. — 2008. — Vol. 121. — P. S9-S14.
15. Jmni P. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis / P. Jmni, L. Nartey, S. Reichenbach et al. // Lancet. — 2004. — Vol. 364 (9450). — P. 2021-2029.
16. Bresalier R.S. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial / R.S. Bresalier, R.S. Sandler, H. Quan et al. // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 1092-1102.
17. Sudbo J. Long-term nonsteroidal anti-inflammatory drugs use may increase risks of cardiovascular death: a population-based nested case-control Scandinavian study / J. Sudbo et al. // Am. Assoc. Cancer. Res. — 2005. — № 168. — P. 561-565.
18. FitzGerald G.A. Coxibs and cardiovascular disease / G.A. FitzGerald // N. Engl. J. Med. — 2004. — № 351. — P. 1709-1711.
19. FDA Center for Drug Evaluation and Research 7.04.05. Available from: http: // www. fda. gov/ cder/drug/infopage/COX2/default.htm
20. Инструкция по применению препарата Денебол.
21. NIH. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs suspended in large Alzheimer’s disease prevention trial. [2004 cited 9 January 2005] Available from: http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od-20.htm, accessed 14 October 2015.
22. Garcia Rodriguez L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in general population / L. Garcia Rodriguez, C. Varas-Lorenzo, A. Maguire et al. // Circulation. — 2004. — № 109. — P. 3000-3006.
23. Schlienger R.G. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of first-time acute myocardial infarction / R.G. Schlienger, J. Jick, C.R. Meier // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — № 54. — P. 327-332.
24. Ray W.A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study / W.A. Ray, C.M. Stein, K. Hall et al. // Lancet. — 2002. — № 359. — P. 118-123.
25. MacDonald T. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin / T. MacDonald, L. Wei // Lancet. — 2003. — № 361. — P. 573-574.
26. Graham D.J. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study / D.J. Graham, D. Campen, R. Hui et al. // Lancet. — 2005. — № 365. — P. 475-481.