Газета «Новости медицины и фармации» 13 (464) 2013

На современном этапе развития психиатрии психопатологические исследования клинических вариантов динамики тяжелых эпизодов депрессии существенно дополнены нейрохимическими, нейродинамическими и нейроморфологическими исследованиями их патогенеза. Разработан обширный арсенал методов биологической терапии этих состояний.

Однако тяжелые депрессии остаются социально значимой патологией, имеющей достаточно высокую распространенность, тяжелые, угрожающие жизни проявления, серьезные осложнения, значительную суицидальную опасность.

В клинической психиатрии тяжелые депрессии следует отнести фактически к ургентным состояниям, требующим неотложной помощи с применением активной терапии. Основным деонтологическим требованием является скорейшее достижение терапевтически значимого эффекта. Это требует немедленного назначения клинически и патогенетически обоснованной индивидуально адекватной биологической терапии.

Среди этого контингента больных частым феноменом является терапевтическая резистентность депрессии, требующая сложного комплексного лечения с поэтапным применением специальных противорезистентных мероприятий.

Значимой задачей является оценка прогноза депрессии на основании клинико­психопатологического анализа ее синдромологической структуры и течения.

Сложной проблемой лечения этих больных является гибкая поддерживающая амбулаторная терапия, направленная на снижение тяжести депрессии, сокращение длительности текущего эпизода, профилактику обострений и рецидивов.

Статья посвящена современным методам поэтапного дифференцированного лечения тяжелых депрессий с учетом их клинических особенностей, патогенеза и течения.

Изложенные данные представляют интерес для психиатров, наркологов, психотерапевтов, врачей — специалистов медицины неотложных состояний, врачей общей практики — семейной медицины.

Понятие «тяжелая депрессия» в современной психиатрии

На современном этапе развития общей психопатологии под тяжелой депрессией понимают уровень тяжести депрессивного синдрома с выраженными нарушениями аффекта и депрессивными расстройствами самосознания, развернутыми признаками витальности и вегетативными проявлениями депрессии, тяжелыми психомоторными нарушениями. Тяжесть симптоматики значительно ограничивает социальное функционирование, вплоть до невозможности удовлетворять в быту биологические потребности.

В клинико­психопатологической систематике этому понятию соответствуют психотический и гипопсихотический уровни тяжести депрессии.

В международных статистических классификациях и диагностических руководствах этому состоянию соответствуют рубрики тяжелого депрессивного эпизода и выраженного полного депрессивного эпизода (большого депрессивного расстройства).

Актуальные проблемы современного лечения и реабилитации

В силу опасных для жизни клинических проявлений и осложнений, высокой суицидальной опасности тяжелая депрессия близка к ургентной пато­логии.

Ведущим деонтологическим требованием при оказании медицинской помощи становится скорейшее достижение терапевтического эффекта для облегчения страданий пациента. Требуется немедленное назначение индивидуально адекватной, практически во всех случаях интенсивной терапии.

Назначение дифференцированного лечения требует комплексной, многоплановой оценки состояния пациента, включая операциональную диагностику рубрик депрессии и коморбидных состояний международных статистических классификаций, клинико­психопатологическую синдромологическую оценку депрессии, характеристику ее течения, коморбидности (нозологической принадлежности), патогенеза.

Эффективным будет только комплексное лечение с назначением препаратов разных групп и немедикаментозной терапии. Неизбежно необходимым будет применение методов лечения с высокой мощностью терапевтического эффекта, но плохим профилем переносимости (трициклические антидепрессанты, антипсихотики, электроконвульсивная терапия). Встанут вопросы о гибком подходе к выполнению рекомендаций клинических протоколов, оценке риска побочных эффектов (и оправданности такого риска), необходимой длительности курса применения методов с плохим профилем переносимости и возможности продолжать лечение средствами с меньшей частотой нежелательных явлений.

Распространенным феноменом остается резистентность депрессии к психофармакологической терапии, что требует поэтапного применения сложных противорезистентных мероприятий.

Как правило, депрессивный эпизод имеет затяжное течение. После устранения тяжелого состояния на первом этапе терапии важной проблемой является дальнейшее лечение. Необходимы поддерживающая терапия для редукции симптоматики текущего эпизода и предотвращения ее обострения и профилактическое лечение для предотвращения рецидивов (профилактика последующих депрессивных эпизодов).

Операциональная диагностика тяжелого депрессивного эпизода

Международная статистическая классификация болезней, травм и причин смерти 10­го пересмотра (ICD­10) определяет депрессивный эпизод как состояние, когда больной страдает от сниженного настроения, утраты интересов и удовольствия, уменьшения энергичности, что ведет к повышенной утомляемости и сниженной активности, даже при незначительном усилии.

Клинические описания и диагностические указания ICD­10 выделяют группу других симптомов депрессивного эпи­зода:

а) сниженная способность к сосредоточению внимания;

б) снижение самооценки и чувства уверенности в себе;

в) идеи виновности и самоуничижения;

г) мрачное и пессимистическое видение будущего;

д) идеи или действия по самоповреждению или суициду;

е) нарушенный сон;

ж) сниженный аппетит.

Исследовательские диагностические критерии ICD­10 выделяют три группы критериев операциональной диагностики депрессивного эпизода.

Основные симптомы депрессивного эпизода включают:

1) депрессивное настроение больного большую часть времени суток ежедневно;

2) отчетливое снижение интереса к прежде приятной деятельности;

3) снижение энергии или повышенная утомляемость.

К дополнительным симптомам депрессивного эпизода относят:

1) снижение самооценки и потерю уверенности в себе;

2) беспричинное порицание себя и чрезмерное чувство вины;

3) повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве;

4) ухудшение способности обдумывать или концентрироваться, нерешительность и колебания;

5) изменение уровня психомоторной активности, заторможенность или ажитация;

6) нарушение сна;

7) повышение или снижение аппетита и массы тела.

К проявлениям тяжести или витализации депрессии относят признаки так называемого соматического синдрома депрессивного эпизода:

1) выраженная утрата интереса к ранее интересной деятельности и способности получать удовольствие;

2) отсутствие реакции на события и действия, вызывавшие активный отклик;

3) пробуждение по утрам на два или более часа раньше;

4) усиление депрессии в утренние часы;

5) объективные признаки выраженности психомоторной заторможенности или ажитации;

6) заметное снижение аппетита;

7) потеря массы тела на 5 % и более за месяц;

8) явная утрата либидо.

Соответственно, клинические описания и диагностические указания определяют тяжелый депрессивный эпизод как состояние с выраженной заторможенностью или ажитацией, потерей самоуважения, чувством никчемности и вины, высокой суицидальной опасностью. Всегда присутствуют все компоненты соматического синдрома. Имеют место 4 и более других симптома, часть из которых достигают тяжелой степени. Больной не может выполнять работу, продолжать социальную или домашнюю деятельность, значительно затруднено общение с людьми.

В соответствии с исследовательскими диагностическими критериями при тяжелом депрессивном эпизоде присутствуют все три основных симптома и дополнительные симптомы. Общая сумма основных и дополнительных критериев составляет не менее восьми.

В международных статистических классификациях и диагностических руководствах отдельно характеризуется сочетание тяжелого депрессивного эпизода с психотическими симптомами, к которым относятся галлюцинации (слуховые и обонятельные), бредовые идеи и депрессивный ступор.

При тяжелом депрессивном эпизоде без психотических симптомов эти явления отсутствуют.

В случаях тяжелого депрессивного эпизода с психотическими симптомами в структуре симптомокомплекса имели место галлюцинации, бред и/или депрессивный ступор.

Выделяют два варианта такого сочетания

При тяжелом депрессивном эпизоде с психотическими симптомами, конгруэнтными аффекту, имеет место депрессивное содержание симптоматики. Так, отмечаются бредовые идеи самоуничижения, виновности, греховности, грозящих несчастий, за которые несет ответственность больной, нигилистические и ипохондрические. Голоса насмехаются, обвиняют, оскорбляют пациента. Больной может ощущать запах гниющего мяса или нечистот.

Соответственно, при тяжелом депрессивном эпизоде с психотическими симптомами, не конгруэнтными аффекту, имеют место бред отношения или персекуторного содержания и галлюцинации без соответствующей аффективной ­окраски.

Синдромологическая оценка тяжелой депрессии

Назначение индивидуально адекватной психофармакологической терапии возможно только с использованием данных клинико­психопатологического исследования с проведением синдромологической оценки депрессии. При этом коды рубрик международных статистических классификаций и диагностических руководств дополняются функциональным диагнозом, отражающим биологические механизмы этиологии и патогенеза и закономерности течения депрессии.

Клинико­психопатологическая характеристика тяжелой депрессии предполагает определение типа синдрома по ведущему аффекту.

При тоскливой депрессии имеет место аффект тоски, переживание безысходности, жизненного тупика, отсутствия перспективы, витальные ощущения тяжести в груди или надчревье, психомоторная заторможенность, ухудшение состояния по утрам, нарушения сна во вторую половину ночи с ранними пробуждениями перед рассветом, как бы «от толчка».

Для тревожной депрессии характерны аффект тревоги с постоянным ожиданием несчастья в будущем, витальными ощущениями «беспокойства в груди, нехватки воздуха, душевной боли», психомоторным возбуждением, характерной ажитацией с причитаниями, ухудшением состояния к вечеру, затруднениями при засыпании и нарушениями сна в первую половину ночи.

Апатическая депрессия проявляется аффектом апатии с тягостным чувством лени, неспособностью к волевым усилиям, пассивностью, бездеятельностью, нередко сонливостью, большую часть времени больной сидит или лежит.

Однако преобладают смешанные депрессии: тоскливо­тревожные, тоскливо­апатические, тоскливо­тревожно­апатические.

Значимой синдромологической характеристикой тяжелой депрессии является уровень симптоматики в аспекте типа психического расстройства (психоз или непсихотическое состояние).

При этом гипопсихотическая депрессия характеризуется значительными затруднениями в общении, самообслуживании, домашней работе, связанными с психомоторной заторможенностью или ажитацией. Однако сохраняется, хотя и неполная, критическая оценка своего состояния, осознание болезненного характера этих нарушений. Больной самостоятельно принимает участие в лечебно­реабилитационных мероприятиях.

Психотическая депрессия характеризуется значительной психомоторной заторможенностью или ажитацией, делающими общение, самообслуживание, любые формы социальной активности практически невозможными. Одновременно имеет место утрата критической оценки своего состояния как психического расстройства, страдания оцениваются как результат греховности и вины, поведение определяется содержанием психопатологической симптоматики, в первую очередь психомоторными нарушениями. Пациент не осознает необходимость лечения и только пассивно, под внешним принуждением, принимает участие в реализации лечебно­реабилитационной программы.

Существующие глоссарии психопатологических синдромов включают описание ряда характерных симптомокомплексов тяжелой депрессии с коморбидными психотическими расстройствами.

Так, депрессивный синдром с психомоторной заторможенностью включает телесный, предметный характер витальных переживаний, в частности витальную тоску с физическим ощущением «камня в груди».

Депрессивный ступор предполагает полную заторможенность с эмоциональной экспрессией скорби и мутизмом.

Меланхолический раптус характеризуется глубокой тоской, на фоне которой по утрам возникают взрывы моторного возбуждения, близкие к кататонической импульсивности с аутоагрессией.

Для ажитированной депрессии характерны резкая суетливость с монотонными причитаниями, демонстративно­патетическим заламыванием рук, мольбами о помощи.

Депрессивно­бредовый синдром определяется сочетанием депрессии с голотимным бредом депрессивного содержания: самообвинения, самоуничижения, виновности, ипохондрическим бредом.

Соответственно, депрессивно­галлюцинаторный синдром включает сочетание депрессии с вербальным галлюцинозом депрессивного содержания, когда голоса обвиняют или ругают пациента.

Более сложным психопатологическим образованием является депрессивно­­параноидный синдром с тревожной депрессией, иллюзорно­бредовыми дереализацией и деперсонализацией, голотимным и острым чувственным депрессивным бредом отношения, обвинения, преследования как платы за грехи, ин­сценировки, самоуничижения, ипо­хондрическим бредом.

Его вариантом является синдром Котара с фантастическими депрессивными бредовыми идеями. При нигилистическом варианте этого синдрома пациент считает себя страшным грешником, обреченным на вечные ужасные муки. При ипохондрическом варианте отмечаются характерные идеи деструкции внутренних органов.

Депрессивно­онейроидный синдром характеризуется тяжелой депрессией с визуализацией фантастических грез ­депрессивного содержания (гибель мира, ад).

Коморбидность,нозологическая принадлежность и прогредиентность тяжелых депрессий

Тяжелые депрессии имеют место в структуре психических расстройств, определяемых рубриками международных статистических классификаций, входящих в классы F3 «Аффективные расстройства» и F2 «Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства», что соответствует определенным этиологически и патогенетически детерминированным вариантам клинической динамики (нозологическим единицам), соответственно аффективного (маниакально­депрессивного) психоза и эндогенно­процессуальных психотических расстройств (шизофрения и шизоаффективный психоз).

Соответственно, тяжелые депрессии будут развиваться на фоне негативных расстройств определенных регистров тяжести, уровень которых будет определяться прогредиентностью этих эндогенных психозов.

Существует закономерная связь клинической структуры тяжелых депрессий и коморбидности их с эпизодическими эндогенными психозами разной прогредиентности.

Варианты коморбидных сочетаний тяжелых депрессий с этими психотическими расстройствами образуют закономерный континуальный ряд.

Тяжелые депрессии со структурой тяжелого депрессивного эпизода без психотических симптомов коморбидны рубрикам аффективных расстройств (депрессивный эпизод, биполярное аффективное и рекуррентное депрессивное расстройства) в нозологических рамках типичного и атипичного вариантов аффективного (маниакально­депрессивного) психоза. Негативная симптоматика у этих больных не будет превышать уровня усиления преморбидных личностно­типологических особенностей и повышенной истощаемости психической деятельности («одряхления психики»).

Депрессивные состояния в рамках тяжелого депрессивного эпизода с психотическими симптомами, конгруэнтными аффекту, были коморбидны не только рубрикам аффективных расстройств, но и рубрике шизоаффективного расстройства депрессивного типа. Такие депрессии имели место при атипич­ных вариантах и переходных формах аффективного и аффектдоминантной форме шизоаффективного психоза. Негативные расстройства не превышали уровня сенситивной или стенической аутизации.

Группа тяжелых депрессий, соответствовавших критериям тяжелого депрессивного эпизода с психотическими симптомами, не конгруэнтными аффекту, уже сочеталась с рубриками не только аффективных и шизоаффективного расстройств, но и совокупностью рубрик шизофрении с эпизодическим течением и шизоаффективного расстройства, что соответствовало переходным формам аффективного психоза, аффектдоминантной и шизодоминантной формам шизоаффективного психоза, рекуррентной и шубообразной шизоаффективной шизофрении.

Негативная симптоматика при этих состояниях могла достигать уровня регистра аутизации с эмоциональным оскудением и только при длительном, многолетнем течении появлялись признаки изменения личности по типу «фершробен».

Если в структуре таких депрессий отмечалась галлюцинаторно­бредовая симптоматика, характерная для рубрики «шизофрения» (голоса, комментирующие поведение пациента в третьем лице, бред воздействия с управлением психическими процессами, абсурдные бредовые идеи, не соответствовавшие культуральным взглядам), то эти депрессивные состояния были коморбидны только рубрикам шизоаффективного расстройства и сочетанию рубрик эпизодической шизофрении и депрессивного типа шизоаффективного расстройства. Эти тяжелые депрессии имели место только у больных с эпизодами эндогенно­процессуальных психозов в нозологических рамках шизодоминантной формы шизоаффективного психоза, рекуррентной и шубообразной шизоаффективной шизофрении. Негативные расстройства у этих пациентов были более выражены, но не превышали уровень «фершробен».

Наконец, у больных с психотическими эпизодами параноидной шизофрении в нозологических рамках шубообразной прогредиентной шизофрении имели место тяжелые депрессии, носившие как бы вторичный характер по отношению к галлюцинаторно­бредовой симптоматике. Эти депрессивные состояния в структуре уже параноидно­депрессивных синдромов характеризовались сочетанием тревоги с угрюмой злобностью и подозрительностью, враждебностью с гипоноической позицией недоверия. Негативная симптоматика при этих психозах могла достигать регистра редукции энергетического потенциала.

Общие закономерности развития эпизода тяжелой депрессии

В условиях современного биологического и терапевтического патоморфоза эндогенных психозов наряду с острым развитием тяжелых депрессий все чаще отмечается более длительное подострое становление гипопсихотического и психотического уровня симптоматики.

К неблагоприятным вариантам тяжелых депрессий относится «двойная» депрессия, когда на фоне дистимии ­(угнетенное настроение в течение двух лет и более) развивается тяжелый депрессивный эпизод. Такие состояния носят затяжной характер и плохо поддаются лечению.

Длительность депрессии в рамках эндогенного психотического эпизода составляет до года.

Манифестацией терапевтического патоморфоза эндогенных психозов является трансформация психотической и гипо­психотической депрессии в расстройства, соответствующие рубрикам умеренного, а затем легкого депрессивных эпизодов. При этом симптоматика витальных нарушений и депрессивных расстройств самосознания трансформируется в коморбидные неглубокой депрессии соматоформные, конверсионные, тревожно­фобические, обсессивно­компульсивные и деперсонализационно­дереализационные симптомокомплексы.

Снижение тяжести депрессивной симптоматики закономерно сопровождается ее хронификацией с повышением длительности депрессии от трех до пяти лет (в рамках положительных и отрицательных сторон терапевтического патоморфоза).

При этом сформировавшиеся депрессивно­неврозоподобные симптомокомплексы в силу высокой вегетативной неустойчивости характеризовались плохой переносимостью психофармакологической терапии (в первую очередь трициклических антидепрессантов широкого спектра действия) с легким возникновением многочисленных побочных явлений. В то же время эффективная помощь больным с такими состояниями была возможна только при непрерывном назначении антидепрессантов до завершения депрессивного эпизода.

Патогенетические механизмы тяжелой депрессии как мишени биологической терапии

Современная терапия депрессий носит патогенетически ориентированный характер. Мишенями методов лечения являются следующие компоненты патогенеза.

Нейрохимические нарушения отмечаются во многих нейрохимических системах. В психофармакотерапии анализируется значение дефицита в синаптической щели основных нейромедиаторов: норадреналина, серотонина и дофамина. Коррекция этих нарушений достигается назначением антидепрессантов как основного метода лечения депрессий.

Изменения чувствительности дофаминергических и серотонинергических рецепторов лежат в основе патогенеза психотической симптоматики в структуре депрессивного эпизода. Эти нарушения являются одной из фармакодинамических мишеней антипсихотиков.

Значимыми являются нарушения ГАМКергической системы в патогенезе тревожно­фобических, диссомнических и вегетативных расстройств. Механизм действия нормотимиков­антиконвульсантов и анксиолитиков включает влияние на эти структуры.

Нейродинамические нарушения тесно коррелируют с функциональными расстройствами нейрохимических систем и носят многокомпонентный характер.

В первую очередь следует отметить сложные нарушения диэнцефально­коркового взаимодействия. Действие на эти нарушения оказывают методы рефлексотерапии, краниоцеребральная гипо­термия, электроконвульсивная терапия.

С ними связаны характерные для депрессий различной клинической структуры нарушения межполушарно­диэнцефального взаимодействия. При этом сдвиг градиента межполушарного взаимодействия в сторону активации структур правого полушария и диэнцефальных отделов коррелирует с аффектами тоски, апатии, психомоторной заторможенностью. Активация левополушарных образований сочетается с аффектом тревоги и психомоторным возбуждением.

Влияние на индивидуальный профиль межполушарно­диэнцефального взаимодействия оказывают методы латеральной терапии, парнополяризационная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция, унилатеральная электроконвульсивная терапия.

Значимым компонентом патогенеза депрессий является нарушение регуляции биологических ритмов (суточных, месячных, годовых) с нарушением архитектоники сна. Эти явления связаны с мелатонинергической системой, активностью циркадных осцилляторов гипоталамуса и инкрецией эпифиза. Нормотимики, мелатонинергические антидепрессанты и мелатонин корригируют нарушения этих процессов. Для лечения нарушений суточной и годовой ритмики используют светотерапию по Розенталю и депривацию сна.

Вегетативные расстройства связаны с нарушениями нейродинамики в диэнцефальных отделах и межполушарно­диэнцефального взаимодействия, что сопровождается вегетативной неустойчивостью, утратой вегетативного равновесия с повышением активности симпатоадреналовых отделов вегетативной нервной системы. Влияние на эти расстройства оказывают анксиолитики, седативные растительные препараты, латеральная светотерапия и рефлексотерапия.

Расстройства системы адаптации по оси «гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников». В силу нарушений в норадренергической и серотонинергической системе расстраивается регуляция выработки рилизинг­гормонов нейросекреторными клетками гипоталамуса. Это вызывает нарушения образования тропных гормонов гипофизом. Расстраивается регуляторное действие адренокортикотропного гормона гипофиза на секрецию корой надпочечников кортизола. Нарушается система обратной связи во влиянии кортизола на активность нор­адренергической и серотонинергической систем и секрецию гипофизом адренокортикотропного гормона.

Для нормализации активности этой системы используют лечение адаптогенами, внутрисосудистое лазерное облучение крови, разгрузочно­диетическую терапию, рефлексотерапию.

Эндокринные расстройства включают нарушения секреции адренокортикотропного и тиреотропного гормонов гипофиза, кортизола корой надпочечников, тиреоидных гормонов щитовидной железой. Диагностика этих нарушений лежит в основе нейроэндокринных тестов (дексаметазоновый тест, тест на секрецию тиреоидных гормонов). Эти тесты используются для диагностики депрессии, предикции эффективности терапии антидепрессантами и мониторинга длительности депрессивного эпизода. Гормональная терапия используется для преодоления резистентности депрессии к антидепрессантам.

Важнейшим компонентом в патогенезе депрессии является киндлинг­эффект активации биологических механизмов развития эпизода депрессии под влиянием внешних неблагоприятных факторов. Действие нормотимиков­антиконвульсантов основано на подавлении этого ­феномена.

Влияние антидепрессантов на синаптические структуры.Фармакодинамические мишени и психотропное действие

Антидепрессанты являются основным средством лечения депрессий. Они оказывают направленное прогнозируемое влияние на клиническую симптоматику. Особенности клинического эффекта определяются их действием на синаптические структуры.

Влияние на различные морфофункциональные образования в системах синаптической передачи вызывает закономерные изменения психического состояния и психопатологической симптоматики, указывающие на роль нарушения этих структур в патогенезе депрессии.

Можно отметить следующие синаптические образования и процессы, которые являются фармакодинамическими мишенями действия антидепрессантов. Влияние на эти структуры вызывало определенные изменения в клинической картине депрессий:

- образование в пресинаптической терминали, накопление в везикулах и выброс в синаптическую щель норадреналина;

- реаптейк — обратный захват моноаминов синаптической щели (норадреналина, серотонина, дофамина) пресинаптической мембраной;

- метаболическое разрушение моноаминов в синаптической щели моноаминоксидазами (МАО), соответственно типа А (дезаминирует норадреналин, серотонин и дофамин) и типа В (дезаминирует дофамин);

- рецепторы пресинаптической мембраны: альфа­адренорецепторы, D2 дофаминовые, С2 и С3 серотониновые ­рецепторы (блокада этих рецепторов ­ослабляет реаптейк);

- рецепторы постсинаптической мембраны: норадренергические, серотонинергические, дофаминергические, ГАМК­рецепторы;

- мелатонинергические рецепторы М1и М2 супрахиазматического ядра, влияющие на активность эпифиза и участвующие в регуляции биологических ритмов.

Соответственно, усиление образования в пресинаптической терминали и блокада обратного захвата норадреналина сопровождаются ослаблением психомоторной заторможенности и снижением глубины депрессии, уменьшением выраженности тревожно­фобических расстройств (панических атак и агора­фобии).

Ингибирование реаптейка серо­тонина вызывает ослабление ангедонии, циркадно­витальных проявлений депрессии, улучшение сниженного настроения, ослабление обсессивно­компульсивной симптоматики, усиление контроля за импульсивно­компульсивными действиями, подавление контроля агрессивного и аутоагрессивного поведения, ослабление токсикоманической зависимости (от алкоголя и табака), ослабление тревоги, антиноциптивное действие с ослаблением болевого синдрома.

Блокада обратного захвата дофамина сопровождается психомоторной активацией.

Блокада D2 дофаминовых рецепторов ведет к редукции галлюцинаторно­бредовой симптоматики.

Блокада С2 серотониновых рецепторов вызывает анксиолитическое действие с ослаблением тревоги, редукцией выраженности депрессивного аффекта, оказывает антипсихотическое действие и ослабляет негативную симптоматику, уменьшает агрессивность, ослабляет мигренозные головные боли, повышает ­аппетит.

Блокада С3 серотониновых рецепторов сопровождается анксиолитическим действием с ослаблением тревоги, антиэметическим эффектом с угнетением тошноты и рвоты, антипсихотическим действием и ослаблением когнитивных нарушений.

Ингибирование МАО оказывает стимулирующий и антидепрессивный эффекты с эйфоризирующим компонентом (тимоэретическое действие).

Воздействие на мелатонинергические рецепторы супрахиазматического ядра сопровождается активирующим действием, ослаблением апатии и деперсонализации, нормализацией сна, улучшением настроения с ослаблением тоски и тревоги, редукцией циркадных (суточных, месячных, годовых) нарушений при депрессии.

Группы антидепрессантов, применяющихся для лечения тяжелых депрессий

Применяющиеся для лечения тяжелых депрессий антидепрессанты по химической структуре и фармакодинамическим механизмам действия могут быть условно разделены на следующие группы.

Трициклические антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, мелипрамин) ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина, влияют на мускариновые рецепторы, вызывая холинолитические эффекты.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, ципралекс).

Гетероциклические и атипичные антидепрессанты (мапротилин, миансерин, сурмонтил) оказывают влияние на альфа­адренорецепторы, реаптейк норадреналина и серотонина. Группа включает пиразидол и инказан, одновременно являющиеся обратимыми ингибиторами МАО, и антидепрессант двойного действия тразодон, одно­временно влияющий на С2 серотониновый рецептор.

Норадренергические и серотонинергические антидепрессанты (венлафаксин и иксел), действующие на реаптейк нор­адреналина и серотонина без влияния на мускариновые рецепторы.

Норадренергические антидепрессанты (коаксил) усиливают образование нор­адреналина в пресинаптической терминали и реаптейк серотонина.

Антидепрессанты группы NASA (миртазапин), оказывающие влияние на постсинаптические норадренергические и серотонинергические рецепторы.

Дофаминергические антидепрессанты (бупропион) увеличивают концентрацию дофамина в синаптической щели.

Мелатонинергические антидепрессанты (мелитор) влияют на М1 и М2 мелатонинергические рецепторы супрахиазматического ядра.

Ингибиторы МАО необратимого действия (ниаламид, ипразид, фенелзин) снижают активность моноаминоксидазы типа А и В на две недели.

Ингибиторы МАО обратимого действия (моклобемид, бефол) угнетают ­моноаминоксидазу на несколько часов.

Спектр психотропной активности антидепрессантов при лечении тяжелых депрессий

Назначение индивидуально адекватной психофармакологической терапии тяжелой депрессии предполагает учет спектра психотропной активности антидепрессанта.

Для сравнительной оценки особенностей действия антидепрессантов различных групп на компоненты клинической симптоматики тяжелых депрессий используются следующие характеристики их спектра психотропной активности.

Общее антидепрессивное действие (глобальная эффективность или широта действия) на все компоненты депрессивного синдрома. Наиболее выражена у кломипрамина и других трициклических антидепрессантов, им уступает венлафаксин и иксел.

Быстрота наступления эффекта. У трициклических антидепрессантов значительно выражена при внутривенных инфузиях. Эффект достигается в первые две недели у миансерина, флуоксетина, флувоксамина и мапротилина.

Сила тимоаналептического действия на тоску и психомоторную заторможенность наиболее выражена у мелипрамина и кломипрамина, менее — у иксела, мапротилина и пиразидола. Коаксил обладает уникальным сочетанием тимо­аналептических и анксиолитических свойств.

Сила тимолептического действия на тревожную депрессию с ажитацией наиболее выражена у амитриптилина, три­циклических антидепрессантов при внутривенном инфузионном введении, менее выражена у венлафаксина и ципралекса.

Антифобическое действие на тревожно­фобические расстройства, агора­фобию и панические атаки. Наиболее выражено у кломипрамина, менее выражено у пароксетина, флувоксамина и сертралина.

Анксиолитический эффект включает влияние на тревогу. Наиболее выражен у кломипрамина и амитриптилина, менее мощен у флувоксамина, сертралина, миансерина, бупропиона.

Стимулирующие свойства с повышением активности, психомоторным оживлением. Наиболее выражены у ниаламида, в несколько меньшей степени — у мелипрамина и кломипрамина.

Седативные и гипнотические свойства с релаксацией, нормализацией сна, снижением психомоторной активности наиболее выражены у амитриптилина, менее выражены у миансерина и мапротилина.

Отдельно характеризуется влияние антидепрессантов на симптомокомплексы, коморбидные депрессии. Так, на обсессивно­компульсивные расстройства наибольший эффект оказывает кломипрамин, меньший — пароксетин. На соматоформные расстройства в структуре депрессии наиболее значимое действие оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, тразодон и моклобемид.

Алгоритмы лечения тяжелого депрессивного эпизода в клинических протоколах

В соответствии с клиническими протоколами оказания медицинской помощи по специальности «психиатрия» лечение тяжелых депрессий должно осуще­ствляться в три этапа:

- активная терапия;

- поддерживающая терапия;

- профилактическое лечение.

При лечении тяжелого депрессивного эпизода с выраженной тревогой и суицидальным поведением на этапе активной терапии назначают сочетание основных антидепрессантов с анксиолитиками бензодиазепинового ряда (феназепам, диазепам, алпразолам).

В соответствии с клиническими протоколами лечение тяжелой депрессии следует начинать с антидепрессантов новых генераций, имеющих лучший профиль переносимости.

При тяжелой депрессии можно рекомендовать начинать активную терапию с назначения антидепрессантов с высокой мощностью общего антидепрессивного действия: венлафаксина, иксела, ципралекса.

При депрессивном эпизоде умеренной тяжести клинические протоколы рекомендуют оценивать эффективность лечения данными антидепрессантами в течение 6 недель с последующим назначением более действенных препаратов.

При лечении тяжелого депрессивного эпизода с учетом крайне тягостного и опасного состояния пациента следует рекомендовать ежедневный клинический мониторинг состояния больного с динамичным изменением доз антидепрессантов.

Из деонтологических соображений следует стремиться достичь существенного облегчения состояния пациента через 3–4 недели активной терапии.

В случае недостаточной эффективности антидепрессантов новых генераций будет оправданным более раннее назначение трициклических антидепрессантов, в том числе в виде внутривенных трансфузий.

При достижении полноценной терапевтической ремиссии продолжают лечение теми же препаратами. Через 3–4 недели анксиолитики отменяют. Продолжают лечение тем же антидепрессантом в течение 6 недель.

При недостаточной эффективности применения этой схемы назначается лечение, как при более тяжелом состоянии.

При лечении затяжных тяжелых депрессивных эпизодов и тяжелых эпизодов рекуррентного депрессивного расстройства назначают сочетание основных антидепрессантов с нормотимиками (ламотриджин, соли лития).

При достижении достаточного терапевтического эффекта продолжают лечение теми же препаратами в течение 6–8 месяцев, затем назначают профилактическое лечение нормотимиками.

При недостаточной терапевтической реакции назначают более сложные схемы лечения.

Лечение коморбидных расстройств при тяжелой депрессии

Для лечения психотической симптоматики при тяжелом депрессивном эпизоде назначают атипичные антипсихо­тики.

Оланзапин обладает наиболее мощным общим антипсихотическим действием, вызывает редукцию как депрессивной, так и маниакальной симптоматики, применяется для лечения шизоаффективного расстройства.

Амисульприд оказывает избирательное антипсихотическое действие на галлюцинаторную, бредовую, депрессивную симптоматику и негативные расстройства.

Рисперидон влияет на дискордантные и когнитивные расстройства при эндогенно­процессуальных психотических состояниях, негативную симптоматику, сочетание депрессивной и бредовой симптоматики.

Кветиапин оказывает общеседативное действие на психомоторное возбуждение и тревожную ажитацию, избирательное антипсихотическое влияние одновременно на депрессивную и маниакальную симптоматику, дискордантные, обсессивные и компульсивные расстройства.

Из атипичных нейролептиков клозапин оказывает общеседативное действие на тревожную ажитацию, избирательное антипсихотическое влияние — на депрессивно­параноидную симптоматику, деперсонализацию и дереализацию.

Для коррекции неврозоподобных и психопатоподобных расстройств, коморбидных гипопсихотическим депрессиям, применяют «малые» нейролептики.

Флюанксол влияет на тревогу и тревожно­фобическую симптоматику.

Сульпирид действует на широкий круг соматоформных расстройств.

Тиоридазин влияет на угрюмость, злобность, ослабляет влечение к алко­голю.

Френолон действует на субступорозные проявления, тревогу и сенестопатическую симптоматику.

Терален влияет на сенестопатические и ипохондрические расстройства.

Неулептил действует на широкий круг психопатоподобных расстройств как возбудимого, так и тормозного характера.

Карбидин оказывает активирующее, тимоаналептическое действие, влияет на депрессивно­бредовую симптоматику и ослабляет влечение к алкоголю.

Активные и немедикаментозные методы лечения тяжелых депрессий

Для достижения более быстрого обратного развития симптоматики тяжелой депрессии на этапе активной терапии может использоваться значительный арсенал активных и немедикаментозных методов лечения, не относящихся к психофармакологической терапии.

Ряд методов может использоваться в начале лечения, в том числе в период нарастания психопатологической симптоматики тяжелой депрессии.

Так, в связи с наиболее мощным общим антидепрессивным действием для лечения психотических депрессий с симптоматикой, представляющей опасность для жизни пациента (депрессивный ступор с отказом от пищи, тяжелая ажитация, высокая суицидальная опасность), вначале может использоваться электроконвульсивная терапия.

При лечении эпизодов параноидной шизофрении и шизоаффективного расстройства с тяжелой психотической депрессивной симптоматикой с подобными критическими проявлениями (онейроидная кататония или депрессивный ступор, тяжелое растерянно­патетическое или тревожно­депрессивное возбуждение с отказом от пищи и высокой суицидальной опасностью), особенно в случаях плохой переносимости психофармакологической терапии с тяжелыми осложнениями в анамнезе, может рассматриваться вопрос о назначении форсированной и потенцированной инсулинокоматозной терапии (в сочетании с зонально­латеральными электростимуляциями).

В начале активной терапии эпизодов шизоаффективного расстройства и гипопсихотических депрессий (с коморбидной невротической и соматоформной симптоматикой) в рамках динамики шизотипического расстройства эффективно применяется центральная латеральная электроанальгезия.

На этапе обратного развития тяжелой депрессии под влиянием индивидуально адекватной психофармакологической терапии могут применяться иные методы немедикаментозного лечения: латеральная физиотерапия (зонально­латеральные электростимуляции), парнополяризационная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция, краниоцеребральная гипотермия, светотерапия (терапия светом повышенной интенсивности), акупунктура (иглорефлексотерапия, электроакупунктура, чрескожная электронейростимуляция).

Понятие резистентности и классификация резистентных состояний при тяжелых депрессиях

Под резистентностью депрессий понимается отсутствие достаточного эффекта от психофармакологической терапии. Эти явления имели место не менее чем у 40 % больных с такими состояниями.

В синопсисе по психиатрии США резистентность понимается как отсутствие эффекта или недостаточный эффект при применении двух анти­депрессантов различных фармакологических групп в течение 6–8 недель в среднетерапевтических или максимальных дозах.

Первичная резистентность определяется как недостаточная эффективность психофармакологической терапии.

Мы говорим об абсолютной резистентности при невозможности достижения эффекта при применении индивидуально адекватной психофармакологической терапии, включая противорезистентные мероприятия.

При относительной резистентности рутинная психофармакологическая терапия не позволяет получить достаточный эффект, однако положительный результат дают специальные противорезистентные мероприятия.

Позитивная резистентность определяется как отсутствие достаточного терапевтического эффекта.

При негативной резистентности отмечаются побочные явления или осложнения до достижения терапевтически эффективной дозы.

Вторичная резистентность характеризуется исчезновением терапевтического результата при продолжении ранее эффективного лечения. Типичным примером является снижение чувствительности к препарату с формированием резистентности и увеличением минимально эффективной дозы при неоправданно длительном применении стабильной рецептуры (что наиболее характерно для трициклических антидепрессантов).

Отдельным феноменом является псевдо­резистентность, когда отсутствие результата лечения связано с ошибочной диагностикой, неправильным выбором препарата или назначением недостаточных доз.

Алгоритм лечения терапевтически резистентной депрессии

Существует следующая схема поэтапного лечения терапевтически резистентной депрессии.

I этап

Включает назначение трициклического антидепрессанта с широким спектром эффективности и мощным общим антидепрессивным действием (кломипрамин, мелипрамин, амитриптилин).

В конце проводится анализ результатов. Если клинический эффект недостаточен, есть основания предположить псевдорезистентность и перейти ко II этапу.

II этап

Включает назначение антидепрессантов с избирательным действием на активность нейромедиаторных систем:

- норадренергической (дезипрамин, мапротилин);

- серотонинергической (флуоксетин, сертралин, флувоксамин);

- дофаминергической (бупропион, аминептин).

Анализ результатов в случае недостаточности клинического эффекта предполагает уточнение диагностики. Если причин нет — у больного относительная резистентность, нужно перейти к III этапу.

III этап

Включает проведение трех групп мероприятий:

1. Сочетанная терапия антидепрессантами различных групп и нормотимиками:

- комбинация лития карбоната с трициклическим антидепрессантом или антидепрессантом — обратимым ингибитором МАО;

- «нью­каслский коктейль», включающий сочетание трициклического антидепрессанта с лития карбонатом и L­триптофаном;

- сочетание трициклического антидепрессанта с лития карбонатом и карбамазепином.

2. Проведение одномоментной отмены антидепрессантов с одновременным назначением диуретиков или «терапии прикрытия» в виде карбамазепина, феназепама и пирацетама.

3. Специальные противорезистентные мероприятия двух типов:

3.1. Лекарственные: трийодтиронин, L­триптофан, L­дофа и другие дофаминстимуляторы (мидантан), резерпин, альфа­блокаторы (пирроксан), бета­блокаторы (анаприлин), иммуномодуляторы (метилурацил, декарис, тимоген, тималин, эрбисол, иммунал), альфа­токоферол, фолиевая кислота.

3.2. Немедикаментозные методы лечения: депривация сна (полная или частичная), светотерапия (в том числе фототерапия по Розенталю), плазмаферез, краниоцеребральная гипотермия, лазеротерапия (включая внутрисосудистое лазерное облучение крови), латеральная терапия (центральная латеральная электроанальгезия, зонально­латеральные электростимуляции, латеральная светотерапия), разгрузочно­диетическая терапия и рефлексо­терапия.

4. Монотерапия ингибиторами МАО необратимого действия.

Анализ результатов терапии

В случае неэффективности одного или двух методов этого этапа терапии мы по­прежнему предполагаем только относительную резистентность и переходим к IV этапу терапии.

IV этап

Предполагает назначение электро­конвульсивной терапии (унилатеральной на недоминантное полушарие, реже билатеральной). После курса лечения этим методом можно назначить антидепрессант (лучше не применявшийся ранее).

Анализ результатов в случае отсутствия ожидаемого клинического эффекта предполагает констатацию абсолютной резистентности и переход к V этапу терапии.

V этап

Предполагает три группы меро­приятий:

- длительные курсы тимоаналептической терапии антидепрессантами широкого спектра действия, как на I этапе, или избирательного действия, как на II этапе;

- новые специальные противорецидивные мероприятия, как на III этапе.

Лечение тяжелой депрессии антидепрессантами на поддерживающем этапе

На активном этапе лечения проводится купирующая терапия антидепрессантами с устранением тяжелых расстройств длительностью от 6 до 12 недель с формированием клинической ремиссии.

В дальнейшем проводится долечивающая или стабилизирующая терапия антидепрессантами до формирования окончательной полной ремис­сии (становления биологической ремиссии).

Протокольные рекомендации предполагают после достижения эффекта и клинической ремиссии продолжение лечения эффективным антидепрессантом в течение от 4 до 9 месяцев.

У пациентов с биполярным течением тяжелых депрессий опасна инверсия фазы с развитием маниакального состояния и формированием быстроциклического течения с континуальным чередованием депрессивных и маниакальных состояний.

Поэтому при биполярном течении тяжелых депрессий долечивающее лечение антидепрессантами целесообразно сократить до 3–4 месяцев.

Значимой проблемой является плохой профиль переносимости трициклических антидепрессантов. Как правило, больные тяжелыми депрессиями в психотическом и гипопсихотическом состоянии хорошо переносят лечение трициклическими антидепрессантами. В то же время при затяжном обратном развитии тяжелого синдрома на этапе становления непсихотической депрессии с коморбидными невротическими и соматоформными расстройствами трициклические антидепрессанты у тех же больных вызывали холинолитические побочные эффекты.

Частым феноменом является формирование вторичной резистентности при длительном применении трициклических антидепрессантов с увеличением минимальной эффективной дозы и возобновлением депрессивной симпто­матики.

В качестве альтернативного решения может быть рассмотрен вопрос о замене трициклического антидепрессанта для длительного поддерживающего лечения антидепрессантом новой генерации. Эффективно применяются: ципралекс, ципрамил, сертралин, миансерин, миртазапин, коаксил, пиразидол.

Профилактическое лечение тяжелых депрессий

После завершения тяжелой депрессии сохраняется наибольший риск рецидива в течение 5 лет.

В соответствии с клиническими протоколами длительность профилактического лечения при тяжелых депрессиях составляет не менее года.

Показаниями для профилактического лечения в течение 5 лет являются следующие особенности течения эпизодов тяжелой депрессии:

1) перенесенные 3 эпизода и более;

2) перенесенные 2 эпизода при следующих условиях:

- после первого эпизода в течение года проводилась профилактическая терапия, после завершения которой развился второй эпизод,

- в течение 3 лет имело место два тяжелых эпизода с угрожающей для жизни симптоматикой.

При монополярном течении тяжелых депрессий для профилактического лечения используются антидепрессанты и карбамазепин.

Эффективным средством профилактической терапии тяжелых депрессий является мелитор. Этот антидепрессант обладает хорошим профилем переносимости, при длительном применении средство устраняет нарушения биологических ритмов с ухудшением состояния в весенний и осенний периоды.

Основным средством профилактической терапии тяжелых депрессий являются нормотимики.

Лития карбонат наиболее эффективен для профилактики монополярных тяжелых депрессий. Средство имеет плохой профиль переносимости.

Карбамазепин эффективен для профилактики как монополярных депрессий, так и биполярных состояний, с чередованием тяжелых депрессий и гипоманиакальных эпизодов в рамках биполярного аффективного расстройства II типа. Карбамазепин активирует цитохромоксидазу печени P450, что способствует снижению концентрации в плазме других психотропных препаратов.

Вальпроаты применяются для профилактики биполярных депрессий, чередующихся с эпизодами мании в рамках биполярного аффективного расстройства I типа. Средство способствует угнетению ферментов системы P450, что сопровождается увеличением концентрации других психотропных препаратов с появлением побочных ­эффектов.

Ламотриджин хорошо переносится, наиболее эффективен при фазных депрессиях с монополярным течением.

Топирамат может применяться как профилактическое средство при тяжелых депрессиях с галлюцинаторно­­бредовой симптоматикой в рамках эпизодических эндогенно­процессуальных психозов.

Профилактическая терапия при тяжелых депрессиях у больных с шизоаффективным расстройством и эпизодами параноидной шизофрении включает назначение атипичных антипсихотиков (рисперидон, амисульприд, оланзапин, сертиндол).

Длительность профилактической терапии при тяжелых депрессиях в рамках эпизодических эндогенно­процессуальных психозов составляет 1 год после первого эпизода, 3 года — после второго эпизода, 5 лет — после третьего эпизода, не ограничена по длительности после четвертого и последующих эпизодов.

В качестве дополнительных средств профилактической терапии тяжелых депрессий могут использоваться растительные седативные препараты и адаптогены (валериана, пустырник), в том числе в составе комплексных препаратов (седасен, релаксил) и гомеопатических средств (мемория, нотта).

К числу эффективных методов профилактики рецидивов тяжелых депрессий относится назначение адаптогенов (мелатонин, витамины группы В) в осенне­весенний период.

При весенне­осенних сезонных ухудшениях состояния у больных с тяжелыми депрессиями в состоянии ремиссии эффективным методом профилактики рецидивов является применение светотерапии по Розенталю, латеральной светотерапии и рефлексотерапии.

Психотерапия при тяжелой депрессии является значимым компонентом поэтапного лечения и реабилитации. Активность и эффективность психотерапевтического вмешательства возрастают по мере редукции позитивной симптоматики под влиянием биологической терапии. Гибкое использование батареи психотерапевтических технологий позволяет повысить эффективность психофармакологической терапии депрессии на этапах активного и поддерживающего лечения и является значимым фактором предупреждения рецидивов на этапе профилактической терапии.

В ходе лечения тяжелых депрессий используются проблемно­разрешающие и когнитивно­бихевиоральные методы, когнитивная, интерперсональная, поведенческая, краткосрочная динамическая и семейная психотерапия.

Таким образом, на современном этапе развития психиатрии тяжелые депрессии остаются значимой, практически ургентной патологией, требующей неотложной помощи.

На основании комплексной оценки клинического состояния пациента и патогенетических механизмов развития депрессии должна быть разработана дифференцированная программа лечебно­реабилитационных меро­приятий.

Оказание эффективной помощи предполагает динамичное поэтапное использование гибкого сочетания психо­фармакологической, немедикаментозной и психотерапии.

На этапе купирования психотического и гипопсихотического состояния применяется активная биологическая терапия, направленная на достижение выраженной редукции симптоматики в течение 3–4 недель лечения.

В дальнейшем назначается поддерживающая и профилактическая терапия, направленная на достижение ремиссии и предотвращение рецидивов. Используются методы психофармакологического и немедикаментозного лечения с лучшим профилем переносимости и длительными, многомесячными курсами применения.

Для достижения максимального эффекта необходимо сочетание протокольной и индивидуально адекватной фармакологической и немедикаментозной терапии.