Газета «Новости медицины и фармации» 19 (391) 2011

Анализируя исследования, проведенные в отношении кардиотоксичности коксибов, следует выделить два наиболее «громких» и разбираемых — APPROVe и VIGOR.

В ходе исследования APPROVe на этапе промежуточного анализа результатов было выявлено, что в группе пациентов, получавших виокс (рофекоксиб, таблетки по 25 мг) с целью профилактики появления злокачественных полипов толстого кишечника, частота случаев тромботических явлений, в том числе инфаркта мио­карда и инсульта, была достоверно выше, чем в группе плацебо. В связи с этим исследование было прекращено [3, 6, 15].

Анализ данного исследования свидетельствует, что возраст его участников старше 40 лет уже предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям; сам по себе полипоз желудочно-кишечного тракта может оказывать влияние на свертываемость крови и, как следствие, повышать риск кардиоваскулярных событий. Также установлено, что при полипозе протромбиновый индекс у некоторых больных снижается до 60 %; отмечается снижение свертывающей способности крови и повышение антитромбиновой активности. При дефекте гена-онкосупрессора APC отмечается гиперальдостеронизм, гиперволемия, повышение артериального давления, изменение липидного профиля сывороточных фосфолипидов [1, 2, 7, 9–11].

Совершенно очевидным является и то, что невозможно экстраполировать данные, полученные в очень узкой специфической популяции, на общую популяцию больных. Что касается сердечно-сосудистых осложнений, то отношение риска (95% ДИ) для кардиологических событий (инфаркт миокарда, инфаркт миокарда со смертельным исходом, внезапная смерть от кардиологических причин) составляет 2,80 (1,44–5,45) и 2,32 (0,89–6,74) для сосудисто-мозговых (ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака), а общее отношение рисков для всех тромботических событий ниже — 1,92 (1,19–3,11) за счет снижения риска в отношении тромбоза периферических сосудов —  0,46 (0,08–2,03).

На рис. 1 приведены данные о частоте возникновения нежелательных явлений в зависимости от длительности приема рофекоксиба или плацебо. Установлено, что даже у лиц с повышенным кардиоваскулярным риском на протяжении 18 месяцев сердечно-сосудистые осложнения в группе пациентов, принимавших рофекоксиб, были на уровне плацебо (рис. 1) [3].

Ретроспективный анализ второго исследования VIGOR также свидетельствует, что в исследование были включены пациенты старше 40–50 лет с ревматоидным артритом (риск развития сердечно-сосудистых осло­жнений выше в 7 раз) [4, 6, 8].

При углубленном изучении данных авторы исследования установили, что общее различие частоты сердечно-сосудистых событий в группах напроксена и рофекоксиба (0,1 % в группе напроксена и 0,4 % в группе рофекоксиба; после включения случаев, произошедших более чем через 14 дней после прекращения приема препарата, — 0,1 и 0,5 % соответственно) было обусловлено главным образом случаями, возникшими в одной-единственной подгруппе исследования.

Статистический анализ, проведенный уже после окончания исследования, показал, что повышение риска инфаркта миокарда в исследовании VIGOR было статистически значимым только у пациентов повышенного риска (4 % общей популяции исследования), которым было показано профилактическое лечение препаратом аспирин.

Таким образом, очевидным является тот факт, что рофекоксиб не рекомендован только для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Значительный интерес представляют сведения относительно профиля кардиотоксичности других препаратов из данной группы, в том числе и представителей более ранних поколений.

По результатам национального исследования пациентов (Дания), перенесших инфаркт миокарда, было показано, что даже кратковременное назначение большинства НПВП приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска (рис. 2, 3).

Анализ данных исследования свидетельствует, что прием диклофенака натрия связан с более высоким сердечно-сосудистым риском по сравнению с селективным ингибитором ЦОГ-2 рофекоксибом, что представляет особое беспокойство в плане его безрецептурного бесконтрольного применения в ряде стран [12].

Представленные данные свидетельствуют о том, что у НПВП нет безопасного терапевтического окна при назначении их пациентам, перенесшим инфаркт миокарда. Следовательно, вопрос относительно утверждения, что «использование низких доз НПВП в течение короткого периода времени является безопасным», остается открытым.

В последнее время у клиницистов постоянно возникает вопрос касательно влияния длительности терапии НПВП на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Так, в исследовании американских ученых показано, что именно отмена в большей степени, нежели прием НПВП независимо от их группы, обусловливает повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Так, у 172 пациентов с наличием заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе или факторов риска их развития было отмечено повышение тромбоцитарной активности (табл. 1). В связи с этим после отмены НПВП целесообразным является назначение больному антиагрегантной терапии [14].

Таким образом, данные, изложенные в представленном обзоре, убедительно констатируют тот факт, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений имеет место при применении любого из представителей НПВП.

На сегодняшний день наиболее безопасным препаратом из данной группы по соотношению возможности развития желудочно-кишечного и сердечно-сосудистого рисков является рофекоксиб. Не рекомендуется прием НПВП для пациентов с изначально высоким кардиологическим риском (инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе), но не для всех пациентов. И даже в этой ситуации при приеме до 7 дней рофекоксиб (таблетки, 25 мг) в 3,5 раза безопаснее диклофенака натрия (рис. 2) [13].

Следовательно, наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе пациента должно быть для врача одним из определяющих факторов при выборе тактики противовоспалительной терапии: необходимо свести к абсолютному минимуму назначение НПВП пациентам с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует отметить, что для сбора более убедительной доказательной базы относительно оценки сердечно-сосудистого риска существующих НПВП необходимо проведение дополнительных клинических исследований.

Если сердечно-сосудистые риски применения НПВП наиболее актуальны у больных с перенесенными инсультами и инфарктами, то проблема развития осложнений со стороны ЖКТ при применении данной группы препаратов важна для каждого пациента. Гастроэнтерологические осложнения занимают первое место среди побочных реакций НПВП (рис. 4).

На сегодняшний день у рофекоксиба лучшее среди НПВП соотношение эффективность/безопасность. Он является препаратом выбора для купирования боли и воспаления, особенно у пациентов с повышенным риском со стороны ЖКТ (рис. 5).

На украинском рынке рофекоксиб представлен препаратом Денебол производства «Мили Хелскере» (Великобритания), который обладает мощным обезболивающим и противовоспалительным действием, имеет высокий профиль безопасности, действует 24 часа и представлен в 4 лекарственных формах — инъекции, таблетки по 25 мг и 50 мг, гель.