Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология и пульмонология (380) 2011 (тематический номер)

Цікаво, що перші випадки виникнення АБА були описані більше 100 років тому. Аспірин був упроваджений в клінічну практику в 1899 році, але вже в 1903 році Franke (Німеччина) описав у себе реакцію на прийом аспірину у вигляді ларингоспазму й шоку. У 1905 році Barnett повідомив про 2 випадки утрудненого дихання і ядухи, що були пов’язані з прийомом аспірину. Детально синдром був описаний R.A. Cooke у 1919 році й за його спостереженнями характеризувався тяжким перебігом астми. Також в 1919 році Francis виявив існування залежності між поліпозним ринітом і гіперчутливістю до аспірину, а в 1922 році Widal вперше встановив наявність зв’язку між всіма симптомами тріади. У 1968 році Samter і Beers повторно описали даний симптомокомплекс і назвали його аспіриновою тріадою.

До основних чинників, що провокують бронхоспазм при АБА, відносяться аспірин та інші НПЗП. При цьому переносимість різних препаратів цієї групи хворими на АБА залежить від їх антициклооксигеназної активності. Так, до препаратів із високою активністю відносяться класичні саліцилати (саліцилова та ацетилсаліцилова кислоти), поліциклічні кислоти (індометацин, толметин), ненасичені жирні кислоти (диклофенак, ібупрофен, кетопрофен, тіапрофенова кислота), енолові кислоти (піроксикам). Меншою активністю і, відповідно, значно кращою переносимістю у хворих на АБА характеризуються парацетамол і фенацетин. Ступінь вираженості реакції також залежить від дози препарату й шляху його введення в організм. Так, при інгаляційному, внутрішньовенному або внутрішньом’язовому введенні НПЗП інтенсивність реакції зазвичай максимальна. Напади ядухи у хворих на АБА можуть бути пов’язані і зі споживанням фруктів і овочів, продуктів, що містять природні саліцилати або були законсервовані з їх використанням. Деякі хворі на АБА не переносять також жовтий барвник тартразин (Е102), солі бензойної кислоти (бензоати), які застосовуються в харчовій і фармацевтичній промисловості. Хоча в дослідженнях останніх років встановлено, що тартразин все ж не дає перехресних реакцій з ацетилсаліциловою кислотою, проте краще виключити контакт із тартразином для хворих на АБА. Слід зазначити, що у частини хворих на АБА непереносимість НПЗП може достатньо довго не виявлятися на тлі прийому базисних протиастматичних і протиалергічних препаратів.

На сьогодні найбільш поширеною теорією патогенезу АБА є теорія порушення метаболізму арахідонової кислоти. Так, клітини, що беруть участь у розвитку запалення в дихальних шляхах хворих на бронхіальну астму, виробляють різні медіатори, які безпосередньо впливають на гладкі м’язи бронхів, судини і клітини, що секретують слиз, а також посилають активуючі сигнали іншим клітинам. Серед різних медіаторів запалення, що викликають скорочення гладких м’язів бронхів, найбільш важливе значення при АБА мають цистеїнові лейкотрієни. Ці речовини підсилюють вираженість запальної реакції, викликають набряк і гіперреактивність бронхів, гіперсекрецію слизу, зменшують коронарний кровотік і силу серцевих скорочень. Лейкотрієни синтезуються з арахідонової кислоти, яка вивільняється з мембран клітин запалення при їх активації. Вона відноситься до поліненасичених жирних кислот, а її метаболізм складається з цілого каскаду таких ферментативних реакцій:

— під дією циклооксигеназної системи з арахідонової кислоти утворюються простагландини і тромбоксани, а за допомогою системи ферментів 5-ліпоксигенази вона окислюється  до лейкотрієнів. Для роботи 5-ліпоксигенази потрібний мембранний 5-ліпоксигеназ-активуючий білок. 5-ліпоксигеназа після окислення однієї молекули арахідонової кислоти в лейкотрієни руйнується та інактивується;

— лейкотрієн А4 (ЛТА4), що утворюється відразу після окислення, нестабільний і під дією ферменту ЛТА4-гідролази приєднує воду і перетворюється на лейкотрієн В4 (ЛТВ4), а за допомогою ферменту ЛТА4-синтази з’єднується з глутатіоном, унаслідок чого утворюється цистеїновий лейкотрієн С4 (ЛТС4);

— ЛТС4 у свою чергу за допомогою g-глютамілтрансферази перетворюється на ЛTD4;

— далі під дією дипептидаз ЛTD4 переходить в ЛТЕ4, який піддається подальшому метаболізму.

Різні клітини синтезують ЛТВ4 і цистеїнові лейкотрієни (ЛТС/D/Е4) у різних співвідношеннях. Так, еозинофіли, тучні клітини й альвеолярні макрофаги синтезують переважно ЛТС4, тоді як нейтрофіли — ЛТВ4. Останні, імовірно, беруть участь у залученні й активації клітин запалення, насамперед нейтрофілів і еозинофілів. ЛТВ4 відіграє важливу роль у розвитку гнійного запалення, ревматоїдного артриту та інших захворювань, але більш значна роль в патогенезі АБА відводиться ЛТС/D/Е4. Необхідно зазначити, що й у здорових людей невелика, але постійна частка ЛТЕ4 екскретується в незміненому вигляді з сечею, завдяки чому можливо контролювати рівень лейкотрієнів при бронхіальній астмі й інших захворюваннях. При АБА на відміну від інших форм астми в 3–6 разів підвищений уміст ЛТЕ4 в сечі і ЛТС4 в назальному секреті. Провокація аспірином різко підвищує рівень ЛТЕ4 і ЛТС4 в сечі, назальному секреті й бронхіальному лаважі. При цьому лейкотрієни зв’язуються з рецепторами плазматичних мембран клітин і викликають бронхоспазм у 100–10000 разів більш тривалий і виражений, ніж під дією гістаміну або метахоліну.

Відомо, що в дихальних шляхах хворих на бронхіальну астму завжди виявляються ознаки персистуючого запалення, для якого характерні еозинофілія, порушення цілісності бронхіального епітелію, посилена продукція цитокінів і молекул адгезії. Також у дихальних шляхах підвищується експресія інтерлейкіну-5 (IL-5). Він стимулює хемотаксис еозинофілів і збільшує тривалість їх життя. Можливо, активація цистеїнілового лейкотрієнового каскаду пов’язана з поліморфізмом гена LTC4-синтази, який виявляється у 70 % пацієнтів. Cowburn et al. (1998) виявили, що у хворих на АБА рівень LTC4 в бронхіальних біоптатах був у 5 разів вищий, ніж у хворих на «неаспіринову астму», і у 18 разів вищим, ніж у здорових людей.

Таким чином, лейкотрієни С4, D4, E4 (ЛТС/D/Е4) відіграють ключову роль у запальній реакції при АБА. Вони не лише є потужними бронхоконстрикторами, але і збільшують судинну проникність, підсилюють набряк слизової оболонки бронхів, викликають підвищену секрецію слизу бронхіальними залозами, порушують кліренс бронхіального вмісту. При прийомі хворими з непереносимістю НПЗП даних препаратів відбувається «переключення» метаболізму арахідонової кислоти переважно на ліпоксигеназний шлях. Доведено також, що інтенсивність нападів ядухи, викликаної прийомом НПЗП, значною мірою обумовлена вираженістю циклооксигеназної дії даного препарату. Фермент циклооксигеназа (ЦОГ) представлений двома формами: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Неселективні НПЗП сприяють утворенню з арахідонової кислоти лейкотрієнів, які викликають подальші патологічні реакції в осіб з АБА. Теоретично при використанні селективних інгібіторів ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід, целекоксиб, рофекоксиб) частка арахідонової кислоти витрачається в реакції з ЦОГ-1, проте навіть ці НПЗП можуть викликати побічні реакції у 6–30 % пацієнтів з їх непереносимістю.

Цікава також і тромбоцитарна теорія розвитку АБА. Так, виявлено, що тромбоцити хворих на АБА активуються in vitro під дією НПЗП, що призводить до звільнення цитотоксичних і прозапальних медіаторів із тромбоцитів. Причому це нехарактерне для тромбоцитів здорових осіб. Блокада ЦОГ під дією НПЗП призводить до пригнічення продукції простагландина Н2. Автори цієї теорії пов’язують його зниження з активацією тромбоцитів у хворих на АБА. На відміну від інших варіантів бронхіальної астми, в переважній більшості досліджень не було виявлено участі в розвитку «аспіринової ядухи» реагінового механізму. Лише у поодиноких повідомленнях указано на виявлення у пацієнтів специфічних антитіл класу IgE до дериватів аспірину.

Для АБА характерні певні особливості клінічного перебігу, насамперед тяжкий перебіг захворювання. Найчастіше воно починається з тривалого вазомоторного еозинофільного риніту з періодичною і профузною ринореєю, який пізніше переходить у поліпозну риносинусопатію. Основними проявами останньої є ринорея, закладеність носа, гіпо- або аносмія, біль у проекції додаткових пазух носа, головний біль. Приблизно половина хворих на поліпозний риносинуїт із часом починає реагувати розвитком нападів ядухи у відповідь на прийом НПЗП. Часто напади ядухи починають турбувати хворих після хірургічних утручань (поліпектомія, радикальні операції на додаткових пазухах носа). Інколи першому нападу ядухи передують роки безперервно рецидивуючого перебігу хронічного риніту, при якому не виявляється гіперчутливість до екзоалергенів. Назальні симптоми зазвичай перебігають тяжко і погано піддаються традиційній терапії, видалені поліпи швидко рецидивують, а чергове оперативне втручання може призводити до тяжкого загострення захворювання.

Непереносимість аспірину й інших НПЗП проявляється у вигляді гіперемії обличчя, уртикарних висипань, ангіоневротичного набряку Квінке в ділянці шиї і голови, ядухи, кашлю, риніту, кон’юнктивіту, підйому температури тіла, болю в животі, діареї, яка супроводжується нудотою і блювотою. Реакція на НПЗП частіше розвивається протягом 5–15 хвилин після прийому препарату, інколи пізніше (через 1–2 години). Найбільш тяжкими проявами непереносимості НПЗП є астматичний статус, шок, знепритомнення й зупинка дихання. Крім того, одним із найбільш ранніх проявів АБА може бути порушення функції ендокринної системи. Так, у жінок можуть розвиватися порушення менструального циклу, невиношування вагітності, раннє настання менопаузи. У 1/6 хворих виявляється також патологія щитоподібної залози.

Важливе значення для постановки діагнозу АБА мають дані анамнезу щодо непереносимості аналгетиків або антипіретиків. У частини пацієнтів можуть бути чіткі вказівки на розвиток нападу ядухи після застосування НПЗП. Відсутність подібних вказівок може бути пов’язана з достатньо низьким ступенем гіперчутливості до цих препаратів, одночасним прийомом медикаментів, що усувають бронхоспазм (антигістамінні препарати, симпатоміметики, теофіліни), а також із сповільненою реакцією на НПЗП або з нечастим їх уживанням. Напади ядухи у хворих на АБА, що не приймають НПЗП, можуть бути пов’язані із споживанням природних саліцилатів, а також консервованих з їх використанням продуктів. Необхідно відзначити, що частина хворих на АБА може не знати про те, що НПЗП входять до складу таких комбінованих препаратів, як цитрамон, пенталгін, седалгін, баралгін, спазган тощо. Інтенсивність реакції на НПЗП залежить від ступеня чутливості хворого до препаратів цієї групи, їх антициклооксигеназної активності, дози і способу прийому, про що вказувалося вище.

Як і при інших формах бронхіальної астми, при АБА проводять не лише збір скарг і анамнезу, а також фізикальне дослідження, оцінку функції зовнішнього дихання (ФЗД) з виміром об’єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1), життєвої ємності легенів (ЖЄЛ), піковій швидкості видиху (ПШВ). Проте для остаточного підтвердження діагнозу бажане проведення провокаційних тестів in vivo або in vitro з аспірином. Проби in vivo можуть проводитися тільки в установах, оснащених набором для проведення серцево-легеневої реанімації у пацієнтів, ОФВ1 яких становить не менше 70 % від належних (або індивідуальних, кращих для пацієнта) величин. Окрім низьких показників ФЗД, протипоказанням до проведення провокаційних тестів in vivo є також необхідність частого прийому симпатоміметиків, деменція, вагітність і виражена кровоточивість. Оскільки антигістамінні препарати знижують чутливість хворого до аспірину, то їх відміняють не менше ніж за 48 годин до проведення тестування. Також залежно від фармакокінетичних властивостей (наявність короткої або пролонгованої дії) симпатоміметики і теофіліни відміняють за декілька годин або за добу до тестування. При виконанні провокаційного тесту використовують або аспірин всередину або інгаляції наростаючих концентрацій водорозчинного аспірину (лізин-аспірину) з подальшим моніторуванням показників бронхіальної прохідності. Типова схема дозованого тесту з аспірином полягає в поступовому збільшенні первинної (3 мг) дози препарату (за відсутності змін показників ФЗД) до 30–60–100–150–325–650 мг з інтервалом у 3 години. Тест вважають позитивним при зниженні показників ФЗД не менше ніж на 15 % у поєднанні з симптомами бронхообструкції, назальними і очними симптомами. За відсутності клінічних даних тест вважається позитивним при зниженні показників ОФВ1 і/або ПШВ не менше ніж на 20 %. При розвитку клінічних проявів бронхоспазму, назальних і очних симптомів проводиться терапія бронхолітиками, антигістамінними препаратами, ГКС. Шкірний тест з аспірином у практиці не використовується, оскільки не має діагностичної цінності. Інформативність діагностики АБА підвищується при використанні плацебо-контрольованого провокаційного тесту з аспірином або позитивного аспіринового провокаційного тесту з одночасним визначенням лейкотрієнів у сечі. Лабораторна діагностика АБА заснована на визначенні вмісту лейкотрієнів ЛТЕ4 в сечі і ЛТС4 в назальному лаважі. При проведенні провокаційного тесту з аспірином в осіб з АБА різко підвищується вміст відповідних лейкотрієнів у біологічних рідинах.

Лікування хворих на АБА дещо відрізняється від терапії хворих з іншими варіантами перебігу бронхіальної астми. Перш за все при АБА категорично виключається прийом аспірину та інших НПЗП незалежно від їх селективності, а також гідрокортизону гемісукцинату. Виключення використання НПЗП у пацієнтів з АБА є ключовим компонентом для досягнення контролю над симптомами захворювання і профілактики його загострень. З обережністю також слід приймати і парацетамол. Призначаючи його хворим з АБА, слід використовувати дозу не більше 500 мг і спостерігати за пацієнтом протягом 2–3 годин, оскільки все ж у 5 % хворих можуть виникати напади ядухи як реакція на парацетамол. З харчового раціону пацієнтів виключаються такі продукти:

— консерви, продукти тривалого зберігання;

— ковбаси, ковбасні вироби, шинка, буженина тощо;

— фрукти, що містять природні саліцилати (яблука, абрикоси, апельсини, грейпфрут, лимони, виноград, персики, дині, сливи, ожина, малина, полуниця, вишня, чорна смородина, чорнослив, родзинки), горіхи (мигдаль), овочі (картопля, помідори, огірки, перець);

— пиво;

— небажане також використання харчових і фармацевтичних продуктів, що містять тартразин і бензоати.

Базисна фармакотерапія АБА проводиться відповідно до клінічних рекомендацій для інших форм цього захворювання. Існуючі стандарти терапії передбачають ступінчастий підхід до призначення лікування залежно від ступеня тяжкості захворювання. Основними медикаментозними засобами для лікування АБА є топічні (інгаляційні та інтраназальні) ГКС і пролонговані бета-2-агоністи. При тяжкому перебігу АБА лікування може починатися з поєднаного використання системних та інтраназальних ГКС. Частіше як топічні ГКС застосовуються будесонід, флутиказон, мометазон, беклометазон у високих підтримуючих дозах протягом тривалого часу. Крім того, як додаткова терапія хворим на АБА можуть призначатися також антилейкотрієнові препарати.

Одним із патогенетичних методів лікування АБА, на відміну від інших форм цього захворювання, є десенситизація аспірином. Цей метод лікування заснований на феномені розвитку несприйнятності хворого до повторних доз НПЗП у період 24–72 годин після нападу ядухи, викликаного першою дозою НПЗП. Так, D.D. Stevenson (1983) показав, що даний метод покращує контроль симптомів риносинуїту і бронхіальної астми. Десенситизацію проводять хворим при життєвій необхідності призначення НПЗП при супутніх захворюваннях (ішемічна хвороба серця, ревматичні хвороби, артрити) в палаті інтенсивної терапії протягом не менше 3 днів. Аспірин з урахуванням індивідуальної чутливості пацієнтів призначають кожні 3 години в зростаючих дозах з обов’язковим моніторуванням легеневих симптомів і показників ФЗД. Зазвичай використовується така схема десенситизації: 1-й день: 3 мг, потім 30 мг, потім 60 мг; 2-й день: 100 мг, потім 300 мг, знову 300 мг, потім 600 мг. При появі реакції дозу, яка викликала погіршення стану хворого, повторюють після усунення бронхоспазму. За відсутності реакції дозу аспірину збільшують з 3-годинним інтервалом до появи ознак реакції або до досягнення дози 600 мг. Десенситизацію аспірином проводять у стадії ремісії АБА протягом не менше 2 років із використанням максимальної переносимої дози в 600 мг препарату. При успішній десенситизації аспірином зникає непереносимість інших НПЗП, а при щоденному прийомі 600 мг аспірину толерантність до НПЗП може зберігатися довго. Проте при відміні препарату вона зникає протягом 2–3 днів, що вимагає повторного курсу десенситизації аспірином за вищенаведеною схемою. Протипоказаннями для її проведення є загострення АБА, кровоточивість, пептична виразка, тяжкі захворювання печінки і нирок, вагітність. Дослідження останніх років продемонстрували, що механізм цього методу лікування пов’язаний з формуванням нечутливості рецепторів дихальних шляхів до ефектів лейкотрієнів.

Оскільки розвиток АБА пов’язаний з порушенням метаболізму арахідонової кислоти, надлишковим утворенням лейкотрієнів із бронхоконстрикторними властивостями, підвищенням чутливості клітинних рецепторів до них, то цілком логічно використовувати для лікування хворих на АБА антагоністи лейкотрієнових рецепторів. Використання цих препаратів (пранлукаст, зафірлукаст, побілукаст, монтелукаст) останніми роками набуло значного поширення саме при АБА. Всі вони мають спорідненість до рецепторів ЛTD4 і ЛTE4 та завдяки цьому блокують їх від активації лейкотрієнами. Результати застосування даних препаратів продемонстрували їх можливості швидко усувати бронхіальну обструкцію, яку створюють лейкотрієни внаслідок активації 5-ліпоксигеназної ферментної системи. Підключення антилейкотрієнових препаратів до терапії АБА сприяє поліпшенню показників легеневої функції, зменшенню нічних нападів ядухи порівняно з плацебо. Ці препарати можуть бути ефективними при монотерапії, але краще їх поєднувати с базисною терапією бронхіальної астми.

Як хірургічний метод лікування поліпозного риносинуїту в осіб з АБА у минулому широко використовувалася поліпектомія. Мета такого оперативного втручання полягала у відновленні вільного носового дихання, видаленні поліпозної тканини, максимальному збереженні здорової слизової оболонки носа. Частіше операція виконувалася петлею методом коагуляції або перерізання ніжки поліпа. Така поліпектомія була достатньо травматичною, оскільки при випадковому дотику до слизової оболонки ушкоджувалася і здорова тканина. Менш травматичними методами оперативного лікування є ендоскопічна ендоназальна поліпектомія і лазерна деструкція поліпів. Ендоскопічна поліпектомія може викликати тимчасове поліпшення стану хворих, проте пацієнти, які отримали десенситизацію аспірином, не потребують оперативного втручання принаймні протягом 2 років. Крім того, доведена достатньо висока ефективність при поліпозному риносинуситі інтраназальних ГКС. У зв’язку з цим частота оперативних утручань у хворих на АБА останніми роками істотно знизилася.

Прогноз при АБА в основному такий же, як при інших формах бронхіальної астми. Відмова від прийому аспірину й інших НПЗП не призводить до одужання пацієнтів, але знижує у них частоту загострень захворювання.

Загалом для аспіринової бронхіальної астми характерні такі ознаки:

— дебют захворювання частіше після 30–40 років;

— наявність «аспіринової тріади»: напади ядухи, непереносимість аспірину й інших НПЗП, рецидивуючий поліпоз носа (приносових пазух);

— розвиток нападів ядухи на тлі прийому аспірину та інших НПЗП;

— можлива наявність сенсибілізації до неінфекційних та інфекційних алергенів;

— середньотяжкий або тяжкий перебіг захворювання;

— позитивні результати провокаційних тестів з аспірином;

— ефективність протизапальної та протиалергічної терапії при її тривалому застосуванні в достатньо високих дозах.