Газета «Новости медицины и фармации» 11-12 (371-372) 2011

Cердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности женщин в Украине. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 5 раз выше, чем риск смерти от рака молочной железы. Особенно этот риск возрастает в постменопаузе. По данным статистики, относительный риск ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе приблизительно в 2,7 раза выше, чем у женщин того же возраста, но с сохраненной функцией яичников. Если в пременопаузе среди женщин частота гипертензии равна 8,2 %, то в постменопаузе — 52,4 %. И, увы, без негативных последствий и осложнений этот период переживают всего 10 % представительниц прекрасного пола [23].

Еще одна актуальнейшая проблема для женщин нашей страны — ранняя и преждевременная менопауза. Так, в Европе средний возрастной показатель начала климакса — 51 год, а у нас — 48! У каждой пятой женщины (20 %) он начинается до 45 лет, у 8 % — даже до сорока. У молодых женщин после овариэктомии и с преждевременной менопаузой в 5 раз возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний [29].

За несколько последних десятилетий ХХ века успехи доказательной медицины ознаменовались разработкой четких критериев диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако длительное время доля женщин в крупных рандомизированных исследованиях оставалась незначительной, и только в последние годы положение несколько изменилось: все большее число женщин включают в исследования разнообразных лечебных и профилактических мероприятий [17]. Эти данные и послужили базой для создания новых, основанных на доказательствах рекомендаций Американской ассоциации сердца (2004 г.) по предупреждению ССЗ с учетом особенностей их развития у женщин. Недооценка риска ССЗ у женщин сменилась в последние годы бурным ростом интереса к проблемам женского здоровья. В 2005 г. Европейское общество кардиологов (ЕОК) предложило новую инициативу — программу «Женщины в сердце» (Women at Heart), которая должна привлечь внимание медиков к росту ССЗ у женщин и оказать содействие в улучшении их выявления и лечения.

На сегодняшний день не вызывает сомнений тесная взаимосвязь функционирования сердечно-сосудистой и половой систем у женщин. Для более успешного решения проблемы ССЗ у женщин требуется междисциплинарный подход и интеграционные усилия как кардиологов, так и гинекологов.

В западной литературе с недавнего времени часто употребляется термин «гормональный континуум женского здоровья», но трактуется он как последовательный прием препаратов половых гормонов от менархе до пост­менопаузы [15, 28]. Мы считаем, что это более широкое понятие, которое включает оценку развития факторов риска (ФР), диагностику, меры профилактики и стратегию лечения ССЗ в зависимости от гормонального статуса и состояния половой сферы женщины в разные периоды ее жизни.

Репродуктивный период

Рассмотрение гормонального континуума женского здоровья следует начать с менархе. Известно, что после наступления пубертата уровень артериального давления (АД) у мальчиков и девочек начинает различаться. У лиц женского пола 16–18 лет систолическое АД на 10–14 мм рт.ст. ниже, чем у юношей, а степень ночного снижения АД у девушек-подростков больше. Для женщин репродуктивного возраста также характерен более низкий уровень систолического и диастолического АД по сравнению с мужчинами (в среднем разница составляет 6–7 и 3–5 мм рт.ст. соответственно).

До наступления менопаузы артериальная гипертензия (АГ) в женской популяции встречается гораздо реже, чем у мужчин. К началу периода дисгормональной перестройки женщины находятся под защитой половых гормонов, которые предупреждают возникновение у них сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, организм женщин характеризуется природными физиологическими особенностями гемодинамики: у них ниже общее периферическое сопротивление сосудов, меньше объем циркулирующей крови вследствие циклической менструальной кровопотери. Реакция на стресс у женщин зависит от гормонального состояния, поэтому она неодинакова в различные периоды жизни: при дефиците эстрогенов реакция на стрессовые ситуации повышается.

Механизмы защитного действия эстрогенов на сердце и сосуды множественны [2, 10].

Во-первых, эстрогены существенно снижают уровень атерогенных фракций липопротеидов низкой и очень низкой плотности и повышают уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Во-вторых, эстрогены оказывают сосудорасширяющий эффект. Так, назначение эстрадиола (Е2) женщинам климактерического периода с установленной коронарной патологией приводило к уменьшению ишемии миокарда.

В-третьих, эстрогены стимулируют синтез эндотелиальными клетками сосудов нитрита азота (NO), который в настоящее время рассматривается как наиболее активная эндогенная сосудорасширяющая субстанция.

В-четвертых, недавние исследования подтверждают положительное влияние эстрадиола (Е2) непосредственно на миоциты и сосудистую стенку, обусловленное активацией кальциевого антагонизма и ингибиции активности ангиотензинпревращающего фермента. Кроме того, известно, что натуральные эстрогены оказывают антиоксидантное воздействие на сердечную мышцу [8, 11, 13].

Риск ССЗ у женщин в репродуктивном возрасте относительно невысок, однако данное утверждение справедливо лишь при отсутствии серьезных нарушений функции половой системы. Гиперандрогения может являться причиной повышения АД. Известно, что у женщин с синдромом поликистозных яичников или вирилизирующей опухолью надпочечников, которые характеризуются избыточным содержанием тестостерона в крови, как правило, выявляется АГ [35, 36]. Гиперандрогения у женщин находится в тесной взаимосвязи с инсулинорезистентностью. Увеличение уровня андрогенов является сильным и независимым фактором, увеличивающим риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа, ССЗ и общей смертности [6].

Особым этапом у женщин репродуктивного возраста является беременность, характеризующаяся значительными гормональными и гемодинамическими изменениями. С точки зрения гормонального континуума историю течения беременности можно назвать индикатором кардиоваскулярного риска у женщины в более позднем периоде. Необходимо отметить, что и у здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обмена. Гормональная перестройка во время беременности вызывает системную вазодилатацию, следствием которой является снижение АД. К концу беременности в результате формирования плаценты и кровообращения плода увеличивается до 50 % объем циркулирующей крови. Сердечный выброс возрастает на 30–50 % в основном за счет повышения ударного объема. Если у беременной ударный объем недостаточен, то у нее развивается тахикардия. Такое состояние свидетельствует о напряжении компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой системы. Возникшая тахикардия еще больше усугубляет гемодинамические нарушения, возникающие у лиц с замедленным наполнением левого желудочка (пороки сердца и прочее), в связи с чем у таких пациенток высок риск развития аритмий. Роды значительно увеличивают сердечный выброс и уровень АД, так как во время сокращения матки повышается потребность в кислороде. Сердечный выброс продолжает расти и в ранние сроки после родоразрешения из-за поступления в кровоток дополнительного количества крови из уменьшающейся в размерах матки. Это вызывает увеличение преднагрузки и может привести к отеку легких у пациенток с имеющимися в анамнезе ФР. В течение 3–7 дней гемодинамические изменения, обусловленные беременностью, возвращаются в исходное состояние.

Во время беременности в связи с возрастающими потребностями в энергии растущего плода претерпевает изменение и углеводный обмен. При этом прогрессивно увеличивается выработка инсулина. С 14-й недели беременности резко возрастает выработка пла­нцентарных гормонов, которые также оказывают действие на метаболические показатели. Плацентарный лактоген является антагонистом инсулина, эстрогены, прогестерон и кортикостероиды обладают липолитическим действием, повышая уровень свободных жирных кислот [37].

Все изменения, происходящие в организме женщины во время беременности, могут повлечь за собой нарушение адаптационных процессов и привести к развитию гестационных АГ или СД. Считалось, что эти состояния, проявления которых исчезают после родов, не влияют на дальнейшее здоровье женщины и требуют внимания со стороны врачей лишь во время беременности. Однако современные исследования по долгосрочному наблюдению за женщинами с гестационной АГ и диабетом беременных свидетельствуют о значительном увеличении у них частоты ССЗ. У пациенток с гестационным диабетом частота выявления СД 2-го типа в последующие годы выше на 30 %. Гестационная АГ в анамнезе повышает риск развития АГ у женщин в 2 раза, а преэклампсия — в 3 раза [34, 41].

Беременные с ССЗ, выявленными ранее, требуют еще более тщательного наблюдения, так как для этой популяции гестационный период сам по себе является фактором риска осложнений.

К патологическим состояниям с неблагоприятным прогнозом во время беременности относят аортальный и митральный стеноз, заболевания легочных сосудов любой этиологии, поражение аорты при синдроме Марфана, гипертрофическую кардиомио­патию, увеличение размеров и снижение сократительной способности левого желудочка. Наиболее угрожаемым состоянием является хроническая сердечная недостаточность III–IV функциональных классов по NYHA. Вероятными осложнениями у таких пациенток могут быть аритмии, тромбоэмболии ветвей легочной артерии и инсульт.

Таким образом, в связи с тем, что в молодом возрасте основной проблемой профилактики ССЗ является сложность оценки индивидуального прогноза, данные гинекологического анамнеза, возможно, помогут начинать профилактические мероприятия на раннем этапе.

Перименопауза и постменопауза

Как известно, при естественном физиологическом развитии женский организм проходит различные периоды. Один из них — климактерический, для которого характерно доминирование инволюционных процессов в репродуктивной системе. Интересно, что в переводе с греческого climakter обозначает «ступень лестницы».

Климактерический период начинается в среднем за 8 лет до начала менопаузы и является переходным между репродуктивной и нерепродуктивной фазой в жизни женщины. Снижение синтеза половых гормонов в яичниках в этот период и резкое падение уровня эстрадиола в результате прекращения нормальной функции яичников с началом менопаузы приводят к гипоэстрогении. В климактерическом периоде преобладающим эстрогеном является не эстрадиол (как у молодых женщин), а эстрон, снижается секреция андростендиона. Прогестерон с наступлением менопаузы также синтезируется в значительно меньшем количестве надпочечниковыми железами в монотонном режиме (в отличие от овуляторного цикла, на протяжении второй фазы которого прогестерон синтезируется желтым телом яичников).

В пожилом и преклонном возрасте наблюдают снижение уровня эстрогенов, эстрадиола, эстрона в плазме крови, параллельно увеличивается концентрация фолликулостимулирующего гормона. Уменьшение уровня циркулирующих эстрогенов повышает активность адренергических и холинергических рецепторов, а также адренергических и холинергических систем. В это время уменьшается образование и снижается активность эндотелиальных факторов и простагландинов в плазме крови, наблюдаются изменения в системах гормонорецепторной зависимости. В норме у женщин в постменопаузальный период изменения деятельности различных систем обеспечивают адекватную реакцию для реализации адаптационного поведения организма. Однако возникновение даже минимальных нарушений в центральных регулирующих механизмах на фоне возрастных нарушений деятельности гипоталамуса и лимбической системы может служить основой для дезадаптации организма («срыва адаптации») в окружающей среде, т.е. проявления болезни, как это отмечается при климактерическом синдроме [20].

Недостаток эстрогенов отрицательно влияет на метаболизм ионов кальция, уменьшая его попадание в миоциты, повышая тонус гладких мышц сосудов, увеличивая скорость кровотока и, как результат, повышая АД. Самостоятельное значение имеют возраст и прогрессирующее увеличение массы тела.

Эстрогенные рецепторы не только расположены в ткани матки и влагалища, но и находятся в клетках мышц тазового дна, сердца и артерий мозга, кожи, костей, в молочных железах, уретре, мочевом пузыре, слизистых оболочках рта, конъюнктивы, гортани и пр. Половые гормоны оказывают влияние на функции различных органов и систем организма. На фоне дефицита эстрогенов в менопаузе могут возникать их патологические состояния: при гипоэстрогении со временем развиваются остеопороз, гормональная кардио­патия, климактерический синдром, депрессивные состояния, сенильные психозы. Поэтому с проблемой климактерических расстройств приходится сталкиваться врачам многих специальностей: терапевтам, кардиологам, эндокринологам, геронтологам, ортопедам-травматологам, невропатологам, психиатрам, стоматологам, дерматологам, семейным врачам и др. [1, 25].

Пути реализации дефицита половых гормонов в менопаузе условно могут быть разделены на 3 группы (табл. 1):

1. Влияние на метаболизм липопротеидов.

2. Прямое влияние на биохимические процессы в стенке сосудов через специфические рецепторы к эстрогенам (синтез эндотелина-1, оксида азота, простациклина и др.).

3. Опосредованное влияние через обмен глюкозы, инсулина, гомоцистеина, систему гемостаза и пр.

С наступлением менопаузы повышается инсулинорезистентность. Рецептурный аппарат клетки становится менее чувствительным к инсулину, что приводит к гиперинсулинемии, а при предрасположенности — и к развитию инсулинонезависимого сахарного диабета (диабета пожилых). Как известно, инсулинорезистентность — это фактор риска коронарной болезни сердца [4]. Установлено, что на фоне возрастного снижения и «выключения» функции яичников и, соответственно, на фоне дефицита эстрогенных гормонов повышается частота сердечно-сосудистых заболеваний. Восполнение дефицита эстрогенов снижает инсулинорезистентность, тем самым дополнительно уменьшая риск возникновения и прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний [32].

В спектре генеза нарушений, возникающих на фоне гипоэстрогении в климактерическом периоде, особого внимания заслуживает гипоталамо-гипофизарная дисфункция. Недостаточный уровень дофаминергической активности гипоталамуса индуцирует гиперальдостеронизм, в результате чего возникает задержка в организме натрия и снижается диурез.

У женщин в менопаузе наряду с повышением АД часто отмечают увеличение содержания атерогенных липопротеидов низкой плотности и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности, что способствует прогрессированию атеросклероза. Повышается также активность фибриногена, увеличивается вязкость крови и, как правило, возникает инсулинорезистентность, нарушается метаболизм инсулина. Все это ускоряет прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [3, 4].

По характеру проявлений и времени появления расстройства климактерического синдрома принято разделять на три группы.

Первая группа — ранние симптомы: вазомоторные (приливы жара, повышенная потливость, головная боль, гипо- или гипертензия, озноб, частое сердцебиение); эмоционально-психические (раздражительность, сон­ливость, слабость, беспокойство, депрессия, невнимательность, снижение либидо).

Вторая группа — средневременные: урогенитальные нарушения, которые возникают у каждой второй женщины в климактерическом периоде вследствие атрофии слизистых оболочек (цистит, уретрит, никтурия, недержание мочи, атрофический кольпит, выпадение матки и расстройства половой жизни), а также атрофические изменения кожи и ее придатков (волосы, ногти).

Третья группа — поздние обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и болезнь Альц­геймера (генетически обусловленные дегенеративные изменения в нейронах головного мозга на фоне эстрогенодефицитных состояний).

Несмотря на то что самыми опасными являются поздние нарушения, больше всего женщины страдают от ранних расстройств, связанных с утратой не только здоровья, но и женственности, привлекательности. Субъективная симптоматика климактерического периода воспринимается по-разному, причем почти каждая двадцатая женщина становится нетрудоспособной, а каждая третья женщина предъявляет разнообразные жалобы. На первом месте стоят вегетативные симптомы, причем здесь особо выделяются приливы, наступающие обычно по ночам и поражающие верхнюю половину тела. Нельзя недооценивать и жалобы на боли в области сердца, нервозность, депрессии и забывчивость. Прогрессирующая раздражительность, головные боли, усталость и головокружение также являются признаками климактерических гормональных изменений. У женщин с менопаузальным метаболическим синдромом наблюдается значительное увеличение массы тела, при этом объем бедер уменьшается или не изменяется, а объем талии увеличивается.

После 60 лет возникают наиболее выраженные клинические проявления остеопороза, в первую очередь перелом шейки бедренной кости.

Артериальная гипертензия у женщин продолжает оставаться одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, оказывающих большое влияние на частоту таких тяжелых осложнений, как мозговой инсульт и инфаркт миокарда. Артериальную гипертензию в течение многих лет считали заболеванием довольно низкого риска для женщин, но в последние годы мнение изменилось в противоположную сторону. До 55-летнего возраста высокое АД чаще выявляется у мужчин, а после этого периода — преимущественно у женщин. Артериальная гипертензия, в частности систолическая, отмечается у 50 % женщин в климактерическом периоде и у 80 % пациенток в возрасте более 75 лет. В период менопаузы риск возникновения инфаркта миокарда постепенно возрастает и через 10 лет приближается к такому, как и у мужчин. Если менопауза у женщины обусловлена гистерэктомией, риск возникновения инфаркта миокарда возрастает очень быстро, независимо от возраста [18].

Артериальная гипертензия у женщин характеризуется в основном теми же закономерностями, что и у мужчин, но имеет целый ряд особенностей, которые необходимо учитывать для повышения эффективности лечебных мероприятий и, что не менее важно, нивелирования возможного отрицательного влияния лекарственной терапии [3, 7, 9].

При изучении суточного индекса АД установлено, что по сравнению с мужчинами в группе женщин в 2 раза чаще, особенно отчетливо в отношении систолического АД, наблюдается повышение АД, когда значение суточного индекса превышает 20 % [21, 25].

При исследовании различий суточного профиля АД установлено, что у мужчин имеются более высокие средние показатели систолического, диастолического АД, а также нагрузочных показателей давления, тогда как в группе женщин наблюдается тенденция к повышению вариабельности АД [19, 22]. Сравнение суточного профиля АД у женщин при сохраненной менструальной функции и после менопаузы показывает, что у пациенток в постменопаузе суточный профиль АД характеризуется достоверно более высокими значениями вариабельности АД в течение суток, в дневные и ночные часы, а также достоверно более высокой величиной утреннего подъема АД [33]. Динамика циркадного ритма у женщин изменяется с возрастом — снижается значение суточного индекса. Это косвенно свидетельствует о том, что АД повышается в ночные часы, что клинически является нежелательным фактором [7, 29].

При проведении многофакторного корреляционного анализа в группах в зависимости от пола установлено, что если у мужчин наибольшее прогностическое значение при развитии гипертрофии миокарда левого желудочка имеют абсолютные цифры давления в течение суток (систолическое и диастолическое АД в дневные и ночные часы), то у женщин — показатель вариабельности АД. Таким образом, коррекция этого показателя имеет особое значение в группе женщин с постменопаузальной гипертензией [12, 27].

При исследовании зависимости между показателями суточного профиля АД и биохимическими факторами риска в группе женщин эти связи являются более многочисленными и более отчетливыми, чем в группе мужчин, что делает актуальным снижение АД без неблагоприятного влияния на сопутствующие биохимические факторы риска [16, 30].

Таким образом, эстрогенный профиль на протяжении всей жизни женщины определяет состояние сердца и сосудов, являясь осью гормонального континуума. В связи с этим закономерным представляется использование женских половых гормонов для улучшения качества жизни пациентки от менархе до постменопаузы. Позитивное воздействие эстрогенов на уровень липидов наблюдалось даже в клинических исследованиях, не подтвердивших эффективность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в профилактике ССЗ, таких как HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) и WHI (Women’s Health Initiative) [39].

Гормональные контрацептивы

В гормональный континуум женского здоровья нельзя не включить такой важный момент репродуктивного периода, как прием противозачаточных средств и их влияние на риск ССЗ. По приблизительным подсчетам, на конец XX века число женщин, принимающих препараты этой группы, достигло 150 миллионов. Назначение оральных контрацептивов (ОК) как для предохранения от нежелательной беременности, так и в лечебных целях при гиперандрогении остается прерогативой гинекологов. Кардиологический аспект приема данных препаратов касается в основном вопросов безопасности с учетом их длительного применения (от менархе до наступления менопаузы). В последние годы стали применяться микродозированные ОК, эстрогенная составляющая которых снижена до 20 мкг. Весьма перспективным представляется использование препаратов с антиандрогенными свойствами, обладающих благоприятным действием на углеводный и липидный обмены [26].

В 1994–1995 гг. Всемирной организацией здравоохранения был разработан новый подход к оценке безопасности различных методов контрацепции [24], в частности в отношении риска развития ССЗ. Результаты проведенных клинических испытаний подтвердили несостоятельность выводов о высокой опасности применения современных низкодозированных комбинированных контрацептивных препаратов, содержащих гестагены третьего поколения [14, 31]. Несмотря на то что в настоящее время в этом вопросе достигнут консенсус и большинство авторов считают, что прием ОК оказывает гораздо меньшее влияние на частоту ССЗ, чем такие ФР, как возраст, индекс массы тела, курение, АГ и СД, в практической деятельности при назначении гормональных противозачаточных средств нельзя не учитывать возможность неблагоприятного их действия на сердечно-сосудистую систему. Врач должен оценить наличие ФР, с учетом которых разрабатывается дальнейшая программа тактики и контроля приема ОК. Индивидуальный подход к назначению ОК позволяет свести к минимуму вероятность отрицательных последствий их приема для сердечно-сосудистой системы.

Гормональная терапия  в менопаузе

В перименопаузе в рамках гормонального континуума на смену ОК приходит заместительная гормональная терапия. На начальном этапе идея применения препаратов женских половых гормонов после утраты репродуктивной функции принадлежала гинекологам и была направлена на коррекцию климактерического синдрома. После появления результатов эпидемиологических исследований, продемонстрировавших снижение риска ССЗ у женщин на фоне ЗГТ, возможность ее применения для профилактики ишемической болезни сердца и АГ заинтересовала кардиологов. За последние 15 лет было проведено около десяти крупных рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых получены данные как о позитивном, так и негативном влиянии эстрогенной и о эстроген-гестагенной терапии на сердечно-сосудистую систему [39, 40].

Окончательные выводы могут быть сделаны после проведения многочисленных крупных исследований с использованием различных препаратов женских половых гормонов. В первую очередь должна проводиться оценка целесообразности использования ЗГТ как средства первичной профилактики ССЗ у женщин в перименопаузе и после гистерэктомии в репродуктивном возрасте. Перспективным является направление по изучению эффектов селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (SERM) [38] и тканеселективных регуляторов эстрогенной активности (STEAR) [20].

Итак, как мы видим, на протяжении всей жизни женщины состояние ее сердечно-сосудистой системы подвержено влиянию гормонального статуса. Эта последовательная цепь гормональных изменений связана как с эндогенным (функциональная способность репродуктивной системы), так и с экзогенным (прием эстрогенных и гестагенных препаратов) воздействием. Для того чтобы более точно оценить индивидуальный риск ССЗ и разработать адекватную стратегию профилактических и лечебных мероприятий, необходимо анализировать здоровье женщины с точки зрения континуума от менархе до менопаузы.