Газета «Новости медицины и фармации» 10 (365) 2011

Частота нових випадків власне ЕО, за деякими даними, становить 16 випадків на 100 тис. населення за рік для жінок і 2,9 випадку на 100 тис. за рік для чоловіків.

Раніше вважалося, що зміни з боку очей є проявами ДТЗ, одним з його симптомів. На сьогодні концепція переглянута. Останнім часом одержано нові дані стосовно етіології і патогенезу ЕО, але чітких висновків стосовно причини виникнення і послідовності розвитку очних симптомів немає. Невипадково у науковій літературі існувало багато різних визначень ЕО (ендокринний екзофтальм, тиреотоксичний екзофтальм, злоякісний екзофтальм та ін.). На сьогодні прийнято термін «ендокринна офтальмопатія», що найбільшою мірою відображує суть патологічного процесу.

Два автоімунні захворювання найчастіше поєднуються з ДТЗ — ЕО і претибіальна мікседема. При ЕО внаслідок відкладення кислих гліко­заміногліканів спостерігаються набряк і збільшення об’єму ретробульбарної клітковини, міозит, розростання сполучної тканини екстраокулярних м’язів. Поступово набряк та інфільтрація переходять у фіброз, внаслідок чого зміни стають необоротними. Хворих турбують болі в ділянці очної орбіти, відчуття «піску в очах», сльозотеча, двоїння в очах, обмеження рухливості очних яблук, розвивається кон’юнктивіт, кератит. Слід диференціювати ЕО й очні симптоми тиреотоксикозу. Останні зумовлені посиленням тонусу м’язових волокон очного яблука й верхньої повіки внаслідок порушення вегетативної іннервації через надлишок тиреоїдних гормонів. Ці симптоми, на відміну від ЕО, поступово зникають за умов ліквідації тиреотоксикозу. При нетяжкій офтальмопатії (незначне обмеження рухливості очних яблук, відчуття «піску в очах» за відсутності двоїння) можна не здійснювати спеціального лікування, оскільки застосування мерказолілу поліпшує її перебіг, однак при більш вираженій офтальмопатії (є двоїння) потрібне обов’язкове лікування, клінічна ефективність якого вища за умови компенсації тиреотоксикозу. Претибіальна мікседема трапляється в 1–4 % хворих на ДТЗ. Уражається шкіра передньої поверхні гомілки, вона починає набрякати, потовщується, набуває пурпурово-червоного кольору і нагадує шкіру апельсина, при цьому часто спостерігається сверблячка. Для лікування використовують пов’язки диметилсульфоксиду в поєднанні з глюкокортикоїдами і тиреоїдними гормонами.

Етіологія. Згідно з однією досить поширеною теорією, внаслідок розвитку автоімунного процесу при ДТЗ преадипоцити ретробульбарної клітковини з не цілком зрозумілої причини диференціюються в адипоцити, які здійснюють експресію рецептора до ТТГ. Після цього відбувається інфільтрація клітковини сенсибілізованими до рецептора ТТГ Т-лімфоцитами, які ініціюють розвиток імунного запалення. У відповідь на вплив прозапальних цитокінів адипоцити ретробульбарної клітковини розпочинають надміру продукувати кислі глікозаміноглікани. Останні мають виражені гідрофільні властивості, що сприяє розвитку набряку і збільшенню об’єму ретробульбарної клітковини. Надалі інтенсивність запальних реакцій зменшується з розвитком фіброзних змін різного ступеня вираженості.

Патогенез. У розвитку ЕО виділяють дві основні фази. У першій фазі активного запалення відбуваються запальні зміни в ретробульбарній клітковині, які супроводжуються збільшенням її об’єму з розвитком екзофтальму, а в тяжких випадках — до стискання зорового нерва (нейропатія зорового нерва).

Запальні зміни в окорухових м’язах розвиваються нерівномірно, що призводить до появи в пацієнта диплопії при певному куті зору (при погляді вгору або вбік). При тяжких змінах з боку окорухових м’язів розвивається стійка косоокість з постійною диплопією. До небезпечних ускладнень тяжкої ЕО належить виражений екзофтальм, що призводить до неможливості повного закривання очей, з подальшими змінами рогівки аж до її укриття виразками.

У другій неактивній фазі ЕО відбувається поступове затихання запального процесу в структурах очної ямки. У випадку легкої ЕО процес закінчується повною ремісією, при тяжкій ЕО розвиваються фіброзні зміни, які призводять до стійкого екзофтальму, ретракції верхньої повіки, косоокості з диплопією, а також вторинних змін з боку очного яблука, таких як катаракта. Використання протизапальних засобів (глюкокортикоїдів) у неактивній фазі ЕО неефективне.

До ЕО існує генетична схильність, зумовлена носійством HLA-антигенів. При дослідженні популяцій угорців з ЕО виявлено антиген HLA-В8. ДТЗ у цій популяції асоціюється з антигенами HLA-В8, DR3, DR7. У японців при еутиреоїдній хворобі Грейвса виявлено підвищення Dpw2. У росіян встановлена висока частота антигенів А2, DR4, DRЗ при ЕО у поєднанні з тиреоїдною патологією і без неї. Гетерогенність імунологічних маркерів у різних популяціях дозволяє припустити, що генетичні фактори менше впливають на розвиток захворювання, ніж чинники навколишнього середовища.

На розвиток ЕО впливають й інші причини. Відзначено паралелізм між тяжкістю ЕО і палінням, що пов’язують з імунотропною і зобогенною дією нікотину. Імунотропна дія нікотину полягає у пригніченні активності Т-лімфоцитів, підвищенні рівня гострофазових білків, інтерлейкіну-1, компонентів комплементу. У курців відзначається підвищений рівень ТГ, що свідчить про деструкцію ЩЗ тіоціанатами тютюнового диму. Це призводить до підвищення рівня автоантигенів ЩЗ, прогресування автоімунного процесу і перехресного реагування з тканинами орбіти. Крім того, у курців з ЕО рівень антитіл до рецептора ТТГ вірогідно вищий, ніж у тих, хто не палить. Можливо, певну роль відіграє знижений парціальний тиск кисню в тканинах орбіти при палінні, оскільки гіпоксія сприяє утворенню глікозаміногліканів синтезу білка і ДНК in vitro.

Іонізуюча радіація як можливий етіологічний фактор також призводить до вивільнення тиреоїдних автоантигенів з перехресним реагуванням або до активізації Т-лімфоцитів. У літературі є вказівки на ймовірність прогресування ЕО при лікуванні тиреотоксикозу радіоактивним йодом порівняно з іншими видами лікування. Однак більшість дослідників цього не відзначає. В Україні лікування радіоактивним йодом використовується вкрай рідко, тому даних про його роль у розвитку ЕО немає.

Класифікація і клінічні прояви. Єдиної класифікації ЕО немає. У зарубіжній літературі використовується класифікація NOSPECS, уперше запропонована 1969 року і удосконалена 1977 року Вернером (табл. 1).

Відображуючи наявність окремих симптомів, запропонована класифікація, однак, не дозволяє оцінити стадію розвитку процесу.

Важливим моментом у діагностиці ЕО, з’ясувати який необхідно для вирішення питання про призначення лікування, є встановлення активності ЕО. Для цього зазвичай використовують дані клінічної картини й анамнезу (динамічне спостереження). Вони підсумовуються у шкалі клінічної активності ЕО.

Шкала клінічної активності ЕО

1. Спонтанна ретробульбарна болючість (болісне відчуття стискання позаду очей впродовж останніх чотирьох тижнів).

2. Біль при рухах очей (при спробах погляду догори, в сторону або донизу впродовж останніх чотирьох тижнів).

3. Почервоніння (еритема) повік.

4. Набряк повік.

5. Ін’єкція кон’юнктиви (дифузне почервоніння кон’юнктиви, що покриває принаймні один квадрант).

6. Хемоз.

7. Набряк карбункула.

Примітки: один бал відповідає одній ознаці; загальний рахунок у межах від 0 (немає активності) до 7 (виражена); ЕО розглядається як активна за наявності більше чотирьох балів.

Власне для ЕО притаманні дві групи симптомів: перші пов’язані зі змінами м’яких тканин орбіти, інші — із зміною окорухових м’язів. Внаслідок змін ретробульбарних і частково періорбітальних тканин розвивається екзофтальм із супутньою ретракцією верхньої повіки.

Першими симптомами ЕО найчастіше бувають відчуття «піску в очах», сльозотеча і світлобоязнь. Основними м’язовими симптомами є двоїння при погляді в будь-яку сторону або вгору, неможливість відведення очей в одну із сторін, а у тяжких випадках — косоокість.

Діагностика. Хворі з ЕО проходять обстеження в офтальмолога (повний офтальмологічний огляд) й ендокринолога. Основне, але не абсолютне значення має наявність ДТЗ, меншою мірою — АІТ. У цьому випадку наявність у пацієнта характерного двобічного процесу практично верифікує діагноз. УЗД орбіт дозволяє виявити характерне потовщення окорухових м’язів.

При обстеженні в ендокринолога необхідно уточнити функціональний стан ЩЗ. Досліджують рівень тиреоїдних гормонів: вільних Т4, Т3 (при підозрі на тиреотоксикоз у людей похилого віку), здійснюють УЗД ЩЗ для визначення її структури. При наявності вузлових утворень діаметром понад 1 см показана пункційна біопсія ЩЗ. У неясних випадках для уточнення діагнозу досліджують антитіла до тканини ЩЗ (антитіла до ТГ і ТПО).

Важлива роль у діагностиці ЕО (особливо при однобічному екзофтальмі) належить спеціальним методам дослідження: УЗД, КТ, магнітно-резонансній томографії орбіт. За допомогою цих методів визначають довжину ретробульбарного простору, товщину окорухових м’язів та їхню щільність. Найчастіше виявляють патологічні зміни в нижньому й медіальному прямих м’язах, у тому числі й при відсутності клінічно вираженої офтальмопатії. Крім того, ці методи дозволяють виключити інші причини екзофтальму, компресію зорового нерва. При виражених формах ЕО прямі окорухові м’язи потовщуються до 7,0–7,5 мм (у нормі 4,0–4,5 мм), при набряковому екзофтальмі відзначається зниження щільності м’язів, на стадії фіброзу — збільшення.

Певна роль у діагностиці належить лабораторним методам дослідження. Відомо, що при ЕО у ретробульбарних тканинах відбувається накопичення глікозаміногліканів, які постійно метаболізуються і виводяться ниркам. В активній фазі офтальмопатії вміст глікозаміногліканів у сечі збільшений, а при зниженні активності процесу — зменшений.

Клінічна картина. Клінічні спостереження за хворими з ЕО дозволяють виділити три самостійні форми захворювань: тиреотоксичний екзофтальм, набряковий екзофтальм і ендокринну міопатію. При розвитку патологічного процесу тиреотоксичний екзофтальм може перейти у набряковий екзофтальм, який завершується картиною ендокринної міопатії. При останніх двох формах морфологічно в екстраокулярних м’язах і орбітальній клітковині на початку процесу спостерігають інтенсивну клітинну інфільтрацію, на зміну якій настає стадія фіброзу.

Тиреотоксичний екзофтальм (нерідко однобічний) трапляється завжди на тлі тиреотоксикозу, частіше в жінок. Супроводжується тремором рук, тахікардією, зниженням маси тіла, порушенням сну. Хворі скаржаться на дратівливість, постійне відчуття жару.

Очна щілина у таких хворих розкрита, хоча екзофтальму при цьому немає або він не перевищує 2 мм.

Збільшення очної щілини відбувається за рахунок ретракції верхньої повіки. При тиреотоксичному екзофтальмі хворі рідко моргають, характерний пильний погляд. Об’єм рухів екстраокулярних м’язів не порушений, очне дно залишається нормальним, функції ока не страждають. Репозиція ока не утруднена. Дані інструментальних методів дослідження, включаючи КТ і магнітно-резонансну томографію, свідчать про відсутність змін у м’яких тканинах орбіти. Описані симптоми зникають на тлі медикаментозної корекції дисфункції щитоподібної залози.

Набряковий екзофтальм виникає як у жінок, так і в чоловіків, на тлі гіпертиреозу (частіше), гіпотиреозі чи при еутиреоїдному стані. Процес зазвичай двобічний, але ураження обох очей частіше відбувається у різний час з інтервалом до декількох місяців. Початок патологічного процесу знаменується частковим інтермітуючим птозом: верхня повіка у ранковий час трохи опускається, до кінця дня вона займає нормальне положення, але при цьому зберігається тремор закритих повік. Очна щілина на цій стадії закривається цілком. Надалі частковий птоз швидко переходить у стійку ретракцію верхньої повіки. У механізмі ретракції беруть участь три фактори: спазм м’яза Мюллера (на першому етапі), що може бути короткочасним, а потім стає постійним; постійний спазм м’яза Мюллера призводить до підвищення тонусу верхнього прямого м’яза; тривалий підвищений м’язовий тонус спричинює виникнення конт­рактури у мюллерівському і верхньому прямому м’язах. У цей період розвивається стаціонарний екзофтальм. Іноді появі екзофтальму передує болісна диплопія, зазвичай з вертикальним компонентом, оскільки спочатку страждає нижній прямий м’яз. Описана картина властива компенсованій стадії процесу. Поява білого хемозу поблизу зовнішнього кута очної щілини й уздовж нижньої повіки, а також виникнення незапального набряку періорбітальних тканин і внутрішньоочної гіпертензії характеризують собою стадію субкомпенсації. Морфологічно у цей період відзначають різкий набряк орбітальної клітковини, інтерстиціальний набряк і клітинну інфільтрацію екстраокулярних м’язів (лімфоцитами, плазмоцитами, тучнимии клітинами, макрофагами і великою кількістю мукополісахаридів). Екзофтальм наростає досить швидко, репозиція ока стає неможливою, очна щілина не закривається повністю. У місці прикріплення екстраокулярних м’язів до склери виникають застійні повнокровні, розширені і звивисті епісклеральні судини, що формують фігуру хреста. Симптом «хреста» — патогномонічна ознака набрякового екзофтальму. Внутрішньоочний тиск залишається нормальним лише при положенні ока прямо. При погляді вгору він підвищується на 3–6 мм рт.ст. за рахунок притискання ока збільшеними щільними верхнім і нижнім прямими м’язами. Ця ознака типова для ЕО і ніколи не трапляється при пухлинах орбіти. При наростанні патологічного процесу ЕО переходить у стадію декомпенсації, для якої притаманне агресивне наростання клінічних симптомів; екзофтальм досягає великих ступенів, виникає незмикання очної щілини за рахунок різкого набряку періорбітальних тканин і повік, око нерухоме, виникає оптична нейропатія, що може досить швидко перейти в атрофію зорового нерва. Внаслідок притискання циліарних нервів розвивається кератопатія чи виразка рогівки. Без лікування набряковий екзофтальм завершується фіброзом тканин орбіти, що супроводжується повною нерухомістю ока і різким зниженням зору.

Ендокринна міопатія — процес двобічний, виникає частіше в чоловіків на тлі гіпотиреозу чи еутиреоїдного стану. Захворювання розпочинається з диплопії, інтенсивність якої поступово наростає. Диплопія зумовлена різкою ротацією ока вбік, обмеженням його рухливості. Поступово розвивається екзофтальм з утрудненою репозицією. Інші симптоми, властиві набряковому екзофтальму, відсутні. Морфологічно у таких хворих не знаходять різкого набряку орбітальної клітковини, але спостерігається різке стовщення одного чи двох екстраокулярних м’язів, щільність яких різко підвищена. Стадія клітинної інфільтрації дуже коротка, і через 4–5 місяців розвивається фіброз.

Диференціальна діагностика. ЕО слід диференціювати від ретробульбарних пухлин (особливо при однобічному екзофтальмі), інфільтративних захворювань очної ямки, міастенії, нейропатії зорового нерва іншого генезу.

Лікування. Лікування ЕО здійснюється спільно ендокринологом і офтальмологом з огляду на ступінь тяжкості захворювання і порушення функції ЩЗ. При виборі тактики лікування слід враховувати той факт, що запальний процес при ЕО має схильність до мимовільної ремісії, іншими словами, активна фаза ЕО, рано чи пізно, завжди завершується. Підходи до лікування ЕО визначаються тяжкістю захворювання та його активністю.

Неодмінною умовою успішного лікування є досягнення еутиреоїдного стану. При гіпотиреозі необхідна замісна терапія L-тироксином під контролем ТТГ. При гіпертиреозі показане лікування тиреостатиками (мерказоліл, метизол, тирозол, пропіцил), що проводиться (12–18 міс.) під контролем загального аналізу крові (лейкоцити, тромбоцити) і вмісту тиреоїдних гормонів. Можливе поєднання тиреостатиків з L-тироксином за принципом «блокуй і заміщай». При неефективності консервативної терапії ДТЗ показане оперативне лікування, методом вибору є тотальна тиреоїдектомія, оскільки у хворих після неповного видалення ЩЗ відзначається стійке підвищення антитіл до рецептора ТТГ, що може призводити до прогресування ЕО.

Необхідно пам’ятати, що не тільки тиреотоксикоз, але і гіпотиреоз будь-якого генезу негативно впливає на перебіг ЕО, причому погіршення стану ока спостерігається при різкому переході від одного стану до іншого. Тому після оперативного лікування ДТЗ слід ретельно стежити за рівнем тиреоїдних гормонів у крові й проводити профілактику й адекватне лікування гіпотиреозу. У деяких випадках, особливо після хірургічного лікування ДТЗ, офтальмопатія може прогресувати. Тому необхідно здійснювати передопераційну підготовку глюкокортикостероїдами, а при тяжкій формі ЕО — у поєднанні з опроміненням орбіт.

Нерідко клінічна картина ЕО розвивається в осіб без клінічних ознак порушення функції щитоподібної залози. У цих хворих при обстеженні можна виявити субклінічний гіпертиреоз (нормальні рівні тиреоїдних гормонів і знижений рівень ТТГ), субклінічний гіпотиреоз (нормальні рівні тиреоїдних гормонів і підвищений рівень ТТГ) чи відсутність патологічних змін. В останньому випадку показане проведення проби з ТРГ (200–500 мкг внутрішньовенно) з визначенням рівня ТТГ до введення і через 30 хв після нього. Надалі хворий спостерігається в ендокринолога, проводиться динамічний конт­роль тиреоїдного статусу. Лікування розпочинають при маніфестації гіпер- чи гіпотиреозу.

Консервативне лікування ЕО можливе тільки в активній фазі.

Пропонується використовувати симптоматичну терапію на стадії компенсації або субкомпенсації: захист рогівки за допомогою гелю чи вітамінних крапель, носіння темних окулярів, застосовувати препарати, що поліпшують метаболічні процеси у тканинах (рибоксин, тауфон), нервово-м’язову передачу (прозерин).

Патогенетичним методом лікування ЕО вважають прийом глюкокортикоїдів, які мають імуносупресивну, протизапальну, протинабрякову дію, зменшують утворення мукополісахаридів фібробластами орбіти.

Показанням до прийому глюкокортикоїдів вважають тяжку форму ЕО з вираженим екзофтальмом, з набряком і втягненням до процесу окорухових м’язів (у більш легких випадках обмежуються призначенням очних крапель — лакрисину або дексаметазону з метою зменшення подразнення кон’юнктиви).

Існують різні схеми призначення глюкокортикоїдів. Так, при першій схемі на курс 6–7 тижнів призначають преднізолон (добова доза — 40–45 мг, за останні 5–6 днів — 5–2,5 мг).

При другій схемі початкова доза преднізолону становить 50–100 мг на день. Якщо впродовж тижня при прийомі 100 мг відзначається позитивна динаміка, лікування продовжують так: другий тиждень — по 50 мг/добу, третій — по 25 мг/добу, четвертий — по 20 мг/добу, п’ятий — по 15 мг/добу. Потім до 3 місяців від початку прийому преднізолону призначають 10 мг препарату, а впродовж наступних 3 місяців —  5 мг/добу. Таким чином, курс лікування становить 6 місяців.

При вкороченій схемі протягом першого тижня призначають 50 мг преднізолону на день, протягом другого тижня — 37,5 мг/добу, третього — 25 мг, четвертого — 12,5 мг, після чого лікування припиняють.

Слід уникати ретробульбарного введення глюкокорти­костероїдів у зв’язку з утворенням рубцевої тканини у цій ділянці, що утруднює відтік крові й лімфи. Крім того, ефект глюкокортикостероїдів пов’язаний здебільшого з їхньою системною, а не місцевою дією.

Пульс-терапія глюкокортикоїдами використовується при декомпенсації ЕО із загрозою втрати зору. Вводять 1000 мг преднізолону внутрішньовенно крапельно щотижня впродовж 3 днів до регресування симптомів ЕО, надалі хворого переводять на пер­оральний прийом глюкокортикоїдів у дозі 40–50 мг з поступовим зниженням дози.

Призначення глюкокортикостероїдів у фазі стабілізації процесу невиправдане, оскільки ризик розвитку побічних ефектів перевищує очікувану ефективність лікування.

Протипоказаннями до застосування глюкокортикоїдів є виразкова хвороба шлунка чи дванадцятипалої кишки, панкреатит, артеріальна гіпертензія, остеопороз, тромбофлебіти, порушення згортання крові, онкологічні й психічні захворювання.

Особливі труднощі становлять стероїдорезистентні форми ЕО, коли або при відміні, або при зниженні дози глюкокортикоїдів до  10–15 мг/добу потрібно збільшувати дози і тривалість курсу лікування на невизначений час. При стероїдорезистентних формах ЕО проводиться плазмаферез або гемосорбція. Плазмаферез — вибіркове видалення плазми з організму з подальшим заміщенням її свіжозамороженою донорською плазмою. При цьому виводяться фактори, що беруть участь у регуляції функції лейкоцитів, пригнічуючи запальну реакцію. Гемосорбція також має імунорегулюючу, детоксикаційну дію, що підвищує чутливість клітин до глюкокортикоїдів. Зазвичай гемосорбцію поєднують із стероїдною терапією. Курс лікування становить 2–3 сеанси з інтервалом в 1 тиждень.

Існують суперечливі відомості про ефективність лікування ЕО імунодепресантами (циклофосфаном, циклоспорином, азатіоприном). Ці препарати мають багато побічних ефектів, а переконливих доказів їхньої терапевтичної активності до цього часу не отримано, у зв’язку з чим вони не рекомендуються для широкого застосування.

Лікування високими дозами імуноглобулінів не вважається ефективним. В окремих дослідженнях введення імуноглобуліну дозою 1 г на 1 кг маси тіла призвело до позитивного ефекту, однак ці дослідження не були подвійними сліпими плацебо-контрольованими.

Одним із можливих медіаторів патологічного процесу в орбітах є інсуліноподібний фактор росту 1, тому для лікування запропоновано тривалодіючий аналог соматостатину октреотид. Октреотид (сандо­статин), пригнічуючи секрецію гормону росту, знижує активність інсуліноподібного фактора росту 1, а також гальмує дію останнього на периферії. Крім того, у ретробульбарних тканинах присутні рецептори до соматостатину. Препарат призначають по 100 мкг тричі на день підшкірно впродовж 3 міс. На сьогодні вважається перспективним застосування тривалодіючого аналогу — соматуліну (1 раз на 30 днів), що успішно пройшов клінічні випробування в Європі.

При різко вираженому набряковому екзофтальмі і неефективності лікування тільки глюкокортикоїдами використовують дистанційне опромінення орбіт із прямих і бічних полів із захистом переднього відрізка ока. Рентгенотерапія має антипроліферативну, протизапальну дію, призводить до зниження вироблення цитокінів і секреторної активності фібробластів. Відзначено ефективність і безпеку малих доз променевої терапії (16 або 20 Гр на курс, щоденно або через день у разовій дозі 75–200 Р). Найкращий терапевтичний ефект відзначається при поєднанні променевої терапії з призначенням глюкокортикоїдів. Ефективність рентгенотерапії необхідно оцінювати впродовж 2 місяців після закінчення лікування.

Хірургічне лікування ЕО здійснюють на стадії фіброзу. Існують 3 категорії хірургічних втручань:

1) операції на повіках у зв’язку з ураженнями рогівки і/або ретракцією повік;

2) коригуючі операції на окорухових м’язах застосовують при наявності диплопії та косоокості, псевдоретракції верхньої повіки, ураженнях рогівки, не зумовлених протрузією очного яблука;

3) хірургічна декомпресія орбіт проводиться з метою усунення здавлення зорового нерва.