Газета «Новости медицины и фармации» 4 (354) 2011

Кроме того, в Украине так повелось, что одни врачи такую находку, как бессимптомный жировой гепатоз (а он практически всегда не имеет ярко выраженной симптоматики), игнорируют, занимаясь лечением других проблем — гастроэнтерологических, кардиологических, эндокринологических и др. — в зависимости от того, к какому специалисту пришел больной. Возможно, это связано с тем, что чаще всего стеатоз выявляется случайно при амбулаторном обследовании, и за тот относительно короткий промежуток времени, пока врач наблюдает больного, прогрессирования заболевания печени не происходит. Другие же врачи — как правило, это гастроэнтерологи и терапевты — с излишним рвением начинают лечить такого пациента всевозможными разрекламированными гепатопротекторами, а когда через полгода или год при ультразвуковом исследовании (УЗИ) находят печень в прежнем состоянии, разводят руками, говорят пациенту: «Хорошо, что не хуже!» — и отправляют его домой. В чем же ошибка? По-видимому, причина банальна — рассмотрение пациента узким специалистом только с точки зрения отдельной специальности. А что в итоге? По нашему мнению, в результате и есть та статистика криптогенных циррозов, которую мы имеем. Но не только циррозов, а и гепатоцеллюлярной карциномы и многих других заболеваний.

Заболевания, ассоциированные с НАЖБП:

— цирроз печени;

— гепатоцеллюлярная карцинома;

— сахарный диабет 2-го типа;

— артериальная гипертензия;

— ишемическая болезнь сердца;

— желчнокаменная болезнь;

— мочекаменная болезнь;

— подагра;

— целиакия;

— псориаз;

— остеоартроз;

— остеохондроз;

— пищевая непереносимость;

— аллергия;

— псевдоаллергия;

— синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке;

— варикозное расширение вен нижних конечностей;

— колоректальный рак.

И если обратиться критически к статистике, то можно заметить отчетливо, что пациенты, имеющие жировую инфильтрацию печени, наиболее часто умирают от сердечно-сосудистых заболеваний [10, 12, 25].

Это, а также ассоциация жировой болезни печени (ЖБП) с перечисленными заболеваниями и дает нам основание называть ее интегральной проблемой внутренней медицины.

Нынешнее состояние дел в этой проблеме нас, естественно, устраивать не может, тем более что на слишком большое количество вопросов нам еще предстоит ответить, чтобы как-то унифицировать понимание проблемы жировой болезни печени и прийти к разумному алгоритму решения проблемы. Во-первых, жировая дистрофия печени, которую мы можем увидеть под микроскопом, и жировая болезнь печени — это одно и то же? Имеет ли на этой стадии значение причина возникновения этого состояния — алкоголь, лекарства, нарушение обмена веществ при ожирении? Стоит ли разделить весь спектр неалкогольной жировой болезни печени на лекарственную и истинно жировую болезнь печени, связанную непосредственно с ожирением, инсулинорезистентностью и всеми компонентами метаболического синдрома? И, соответственно, является ли жировая болезнь печени самостоятельной болезнью или это одно из проявлений ожирения? И, естественно, главные вопросы: когда, где и как таких пациентов нужно лечить? И от чего лечить: от болезни печени, ожирения или чего-то другого? Сегодня принято и общеизвестно, что в 40 раз чаще во всем мире, а не только в Украине, лечатся осложнения ожирения, чем само ожирение [10]. То, что жировая болезнь печени — это одно из осложнений ожирения, избыточного веса и неправильного питания, — это уже почти аксиома [14, 24]. Кроме того, ЖБП — это одно из звеньев патогенеза метаболического синдрома, а печень и ее измененная в этом случае функция — орган, в котором, возможно, замыкается весь порочный круг патогенеза этого синдрома.

Определение

Единого определения для ЖБП не существует по той причине, что такой нозологии нет в МКБ-10. Но суть вопроса это не меняет, и, по всей видимости, в последующих классификациях ей будет отведено отдельное место. Сам термин НАЖБП объединяет широкий спектр состояний печени — от накопления жира в гепатоцитах (стеатоз) до различной степени воспаления и фиброза — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Наиболее тяжелая форма НАЖБП — криптогенный цирроз (на развитых стадиях имеет худший прогноз) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [10, 22].

Стеатоз (жировая инфильтрация печени) считается доброкачественным и обратимым состоянием. Однако ряд исследований показывает, что стеатоз — плодородная почва для развития фиброза, цирроза и ГЦК [12, 16, 23]. Несмотря на это, остается неясным, почему такая прогрессия необязательна и подобные осложнения развиваются у небольшого числа пациентов [10, 22, 23, 25].

Этиология и патогенез

На причины и механизмы развития ЖБП мы обращаем внимание прежде всего с позиции поиска возможных точек для терапевтического воздействия.

Первичная (идиопатическая) НАЖБП имеет место при следующих условиях: употребление алкоголя < 20 г/сут, отсутствие вирусов гепатита, нормальные уровни церулоплазмина и a-1-анти­трипсина, отсутствие маркеров аутоиммунного гепатита (некоторые пациенты могут иметь антинуклеарные антитела в разведении 1 : 40–1 : 320), гемохроматоза. И главную роль в ее развитии играют генетические факторы, избыточный вес, инсулинорезистентность. В отношении патогенеза по-прежнему остается актуальной гипотеза «двух ударов»: первый удар — накопление жира, второй — повреждение гепатоцитов в «жирной печени» (рис. 1).

В результате инсулинорезистентности повышается периферический липолиз, в результате которого увеличивается количество свободных жирных кислот, доступных для захвата и последующего окисления гепатоцитами. Кроме того, существует ряд дополнительных внутрипеченочных дефектов, которые приводят к стеатогепатиту. Эпидемиологические исследования установили, что ожирение и последующая резистентность к инсулину — основной фактор риска НАЖБП [10, 20, 22]. Степень чувствительности к инсулину определяется генетическими факторами, диетой, физической активностью, массой жировой ткани и ее локализацией. Сама по себе жировая ткань продуцирует ряд факторов, снижающих чувствительность к инсулину: фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-a), свободные жирные кислоты, лептин, адипонектин, резистин. Но из перечисленных факторов наибольшую роль в предопределении чувствительности клеток организма к инсулину играют свободные жирные кислоты [10]. Кроме того, висцеральная жировая ткань продуцирует кортизол, являющийся по аутокринному и паракринному действию антагонистом инсулина.

В печени инсулинорезистентность приводит к повышенному перекисному окислению липидов, с которым имеющийся инсулин «не справляется». У таких пациентов также повышено окисление свободных жирных кислот в митохондриях. Этому сопутствует развитие структурных аномалий в последних и последующее уменьшение продукции АТФ, параллельное с увеличением числа свободных радикалов. Также при этом наблюдается индукция микросомальной системы печени, подобная таковой, которая наблюдается при лекарственных повреждениях печени. Другие, пока что спорные, механизмы оксидативного стресса в печени включают ФНО-a, перегрузку железом, циклооксигеназный и липооксигеназный механизмы. Однако, независимо от механизма, финалом является внутрипеченочный оксидативный стресс, который приводит ко «второму удару» в гипотезе патогенеза НАЖБП. Генез свободных радикалов в печени в дальнейшем может усугублять повреждение гепатоцитов посредством индукции ФНО-a, истощения митохондриальной ДНК и прямой липидной пероксидации внутриклеточных мембран [10, 25, 28].

Основываясь на этой парадигме, потенциальные лечебные стратегии могут включать:

1) лечение, направленное на повышение периферической чувствительности к инсулину;

2) лечение, направленное на коррекцию внутрипеченочных аномалий, вовлеченных в патогенез стеатогепатита;

3) лечение, направленное на защиту гепатоцитов от оксидативного стресса, ассоциированного с НАЖБП.

Вторичную НАЖБП могут вызвать следующие факторы: амиодарон, кортикостероиды, синтетические эстрогены, хирургические вмешательства (резекция тонкой кишки), парентеральное питание, голодание, быстрая потеря веса, избыточный бактериальный рост, липодистрофия, абеталипопротеидемия.

Если обратиться к патоморфологии жировой инфильтрации гепатоцитов, то появление жировых включений в гепатоцитах обусловлено:

— избыточным поступлением жира (гиперлипидемия, алкоголь);

— нарушением процессов утилизации жира в клетке при окислении их на кристах митохондрий (гипоксия, анемия);

— уменьшением процессов выведения липидов за пределы клетки в связи с уменьшением продукции апопротеина, образующего с жиром липопротеиды (при недостатке белка в рационе — алипотропное ожирение печени) или при действии токсинов (этанол, фосфор), а также при ферментопатиях [17, 22].

Однако если экстраполировать эти данные в клиническую практику, то для отдельного пациента практически невозможно выделить единый фактор появления у него ЖБП. Причиной этого как минимум может быть тот факт, что не бывает в чистом виде повреждения печени того или иного генеза — человеку за свою жизнь приходится и выпить спиртное, и принять лекарство. Кроме того, переедание и последующее ожирение очень часто ассоциированы с приемом алкоголя выше безопасных доз [29]. Поэтому жировая дистрофия печени, особенно в случае избыточного веса и ожирения, не имеет одной причины, а является результатом комплексного влияния многих факторов. В связи с этим, на наш взгляд, термин ЖБП более приемлем, чем НАЖБП.

Детализируя факторы, которые могут послужить прогрессии ЖБП, на сего­дняшний день можно выделить следующие [10, 22]:

— генетическую предрасположенность;

— инсулинорезистентность;

— оксидативный стресс;

— микрофлору кишечника;

— пищевую непереносимость.

И если о первых трех пишется достаточно много и часто, то последним двум внимание стало уделяться лишь в последние годы.

В частности, на сегодняшний день, основываясь на результатах опытов над лабораторными животными, сделано предположение, что синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) — возможный фактор как развития стеатоза, так и перехода его в стеатогепатит [10]. Этому уже есть клинические подтверждения, основанные на наших собственных данных, которые говорят о том, что около 40 % пациентов, у которых обнаружен СИБР по данным водородного дыхательного теста с глюкозой, имеют ультразвуковую картину стеатоза печени, а 26 % этих пациентов имеют НАСГ. Предполагаются следующие механизмы развития ЖБП при СИБР:

1) увеличение запасания энергии из пищи;

2) способствование отложению жира;

3) выделение провоспалительных цитокинов и стимуляция фиброгенеза.

Интересные данные получены нами с помощью водородного дыхательного теста с лактулозой, определяющего скорость ороцекального транзита. Пациенты с ЖБП имеют замедленный ороцекальный транзит в 22 % случаев. По-видимому, гипомоторика кишки опосредованно через последующий СИБР может приводить к стеатозу.

Диагностика

Возможно, наиболее интересующим практикующих врачей вопросом является правомочность ультразвукового диагноза стеатоза печени (рис. 2). Ультразвуковой диагноз НАЖБП может считаться достоверным тогда, когда стеатоз занимает более одной трети всей печени [2].

Кроме того, сопоставляя клинические данные (избыточный вес, сопутствующие состояния) с данными УЗИ, на практике диагноз стеатоза поставить не так сложно. Естественно, ключевым моментом являются уровни сывороточных трансаминаз и ГГТ, как маркеров НАСГ.

Что касается биопсии печени, то несмотря на то что это по-прежнему золотой стандарт оценки тяжести стеатоза и определения стадии фиброза, ее инвазивность и возможность ошибок, связанных с локальностью взятого образца, ставят ее в ряд вспомогательных методик. А выполнение ее рекомендовано только в том случае, если результат точно повлияет на стратегию лечения (скрининг прогрессирования фиброза, раннее выявление ГЦК) [6]. Поэтому актуальным является изучение и клиническое применение неинвазивных биомаркеров и методов визуализации. В прошлом были созданы методики «ФиброТест», «СтеатоТест» для прогнозирования фиброза и стеатоза, однако их клиническая значимость ограничена [13, 19, 21, 26]. Один из наиболее многообещающих биомаркеров — цитокератин-18 [6].

Специальные методики МРТ позволяют определить жировую инфильтрацию более 20 % гепатоцитов с чувствительностью 96 % и специфичностью 93 %.

Для клинической практики в случае ЖБП чрезвычайно важно определять сопутствующие состояния, влияющие на прогноз для конкретного пациента, и возможные факторы прогрессии НАСГ. Помимо традиционных методик клиническое значение имеют водородные дыхательные тесты, упоминавшиеся выше, желателен тест на пищевую непереносимость с последующей коррекцией питания, а также 13С-метацетиновый дыхательный тест (МДТ), определяющий уровень детоксикационной функции печени, данные которого кореллируют с массой функционирующих гепатоцитов, а также (в том числе по собственным данным) со степенью фиброза [1, 4, 5, 18].

С его помощью нами было обследовано 90 пациентов с ультразвуковыми признаками стеатоза печени, стеатогепатит был выявлен у 32 пациентов. Детоксикационная функция печени в группе без гепатита была неизмененной у 68 % пациентов, стимулированная функция печени наблюдалась у 22 %, а сниженная — у 10 % пациентов. В случае НАСГ нормальные цифры 13С-МДТ отмечались у 44 % больных, снижение функции печени имело место у 38 %, а стимулированная функция — у 18 % пациентов. Эти данные свидетельствуют о том, что имеет место определенная стадийность изменения функции печени при ЖБП со снижением ее в конечном итоге.

Лечение

Специфические терапевтические мероприятия при ЖБП могут быть условно разделены на 3 группы соответственно указанным выше патогенетически обу­словленным стратегиям.

А. Лечение, направленное на уменьшение инсулинорезистентности

1. Снижение массы тела. Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, пациенты с избыточным весом и ожирением требуют коррекции веса в связи прежде всего со снижением, таким образом, кардиоваскулярного риска. Рекомендовано изначально снизить вес приблизительно на 10 % от первоначального. Утрата даже 5–10 % массы тела приводит к значимому уменьшению инсулинорезистентности. Идеальным считается уменьшение веса на 400–800 г в неделю. Более быстрое похудение ассоциировано с риском развития стеатогепатита и даже подострой печеночной недостаточности. Второй очень важный риск при быстром похудении — образование камней в желчном пузыре. Поэтому таким пациентам желательно проводить профилактику камнеобразования с помощью урсодео­ксихолевой кислоты. С этой (в том числе) целью оптимальным, по нашему мнению, является использование препарата Урсосан (Чехия) в дозе 10 мг/кг. При имеющемся билиарном сладже и тенденции к камнеобразованию — 15 мг/кг. Если пациент теряет более 1200 г в неделю, желателен мониторинг функциональных печеночных проб (биохимический анализ крови, 13С-метацетиновый тест) 1 раз в месяц. Что касается самой диетотерапии, то она должна соответствовать диетическим рекомендациям при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете [30]. Исключаются рафинированные сахара, растворимые жиры, должно быть увеличено число пищевых волокон.

Физическая нагрузка показана с позиции увеличения окислительного потенциала мышц и утилизации, таким образом, свободных жирных кислот. За счет уменьшения их количества, а также снижения аккумуляции триглицеридов в мио­цитах повышается чувствительность периферических тканей к инсулину. Причем прямо пропорционально интенсивности физических нагрузок [27].

Роль фармакологических агентов — сибутрамина, орлистата, фентермина — с экстраполяцией на ЖБП требует уточнения, хотя в терапии ожирения она уже установлена. Пациенты с морбидным ожирением подлежат в том числе хирургическому лечению. В любом случае снижение массы тела ассоциировано с улучшением гистологической картины печени [2, 15].

2. Фармакологическое лечение инсулинорезистентности. В настоящее время существует два класса препаратов, которые показали свою способность корригировать инсулинорезистентность: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон). В моделях стеатогепатита на животных метформин показал уменьшение выраженности стеатоза и воспаления. Однако на сегодняшний день использование этого препарата остается экспериментальным [2, 9]. Небольшое нерандомизированное исследование показало улучшение показателей АЛТ у 9 из 10 пациентов, получавших троглитазон, и улучшение гистологической картины воспаления у 5 пациентов. В настоящее время в клинических исследованиях эффективность тиазолидиндионов продолжает изучаться, и уже отмечено их позитивное влияние на чувствительность к инсулину и течение заболевания печени, однако их использование приводит к набору веса и, таким образом, потенцирует общий сердечно-сосудистый риск. Поэтому пока еще нет единого мнения о целесообразности применения этого класса препаратов [7].

Б. Гиполипидемическая терапия

С одной стороны, дислипидемия — один из ведущих факторов НАЖБП, с другой — прием статинов приводит к повреждению гепатоцитов. На вопрос «безопасны ли статины при неалкогольном стеатогепатите?» окончательного ответа нет, однако рекомендовано назначать статины в том случае, когда трансаминазы повышены менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы — для снижения общего сердечно-сосудистого риска [10].

Контролируемые исследования гемфиброзила при НАСГ показали спорные результаты, поэтому для лечения НАСГ рекомендовать эти препараты оснований нет [10, 25].

В. Гепатопротекторы

Витамин Е (a-токоферол), как препарат с антиоксидантными свойствами, показан, исходя из патогенеза ЖБП. В настоящее время есть ряд исследований, которые подтверждают его эффективность в дозе 400–1200 МЕ в сутки как в отношении нормализации АЛТ, так и в смысле улучшения гистологической картины [2, 9].

Урсодеоксихолевая кислота (Урсосан), являясь, по сути, гидрофильной желчной кислотой, обладает выраженными гепатопротективными свойствами. В ряде клинических исследований было показано положительное влияние Урсосана как на гистологическую картину при НАЖБП, так и на уровень сывороточных трансаминаз. Позитивный клинический эффект Урсосана в настоящее время принято считать дозозависимым, и дозы его в терапии ЖБП могут варьировать от 10 до 30 мг/кг в сутки в 3 приема. В исследованиях было показано, что снижение уровня ГГТ ассоциировано с улучшением гистологической картины при ЖБП [11]. Урсодеоксихолевая кислота способствует достоверному снижению ГГТ и трансаминаз в случае НАСГ [10, 11]. Кроме того, как было сказано выше, учитывая риск образования конкрементов в желчном пузыре при крайне необходимом при ЖБП снижении массы тела и профилактические в этом отношении свойства урсодеоксихолевой кислоты, этот препарат, по-видимому, можно считать гепатопротектором выбора при ЖБП, как патогенетическое средство с доказанной эффективностью и клинической необходимостью. Длительность терапии урсодеоксихолевой кислотой устанавливается индивидуально и зависит от динамики ультразвуковой картины печени и уровня АЛТ, АСТ, ГГТ. Как правило, она составляет от 3 до 12 месяцев, но при необходимости курс может быть более длительным [25].

Бетаин, как известный гепатопротектор, который является предшественником s-аденозилметионина, показал хорошие результаты в ряде небольших клинических исследований и может назначаться в качестве средства медикаментозного лечения ЖБП, однако, как и все в эпоху доказательной медицины, его клиническая эффективность требует подтверждения в больших проспективных исследованиях [2,10].

Таурин, функционирующий как липотропный фактор и улучшающий мобилизацию жировых накоплений в печени, в педиатрии показал положительное воздействие на разрешение стеатоза печени при терапии в течение 12 мес. [10, 13, 22].

Потенциально в схемы лечения НАСГ могут быть включены пентоксифиллин и блокаторы рецепторов ангиотензина (лозартан), однако исследования эффективности этих препаратов еще проводятся [10].

Суммируя все сказанное выше, следует сказать, что такое состояние как ЖБП, являясь достаточно распространенным заболеванием, отражает, по сути, патологическое состояние всего организма и печень не должна быть оставлена без внимания, к какому бы специалисту пациент ни обратился. Известные на сегодняшний день научные данные позволяют утверждать, что изменение образа жизни (похудение, снижение употребления алкоголя ниже безопасных доз) является ключевым моментом в лечении как ЖБП, так и многих других состояний, с ней ассоциированных. Причем следует принимать во внимание возможность вторичных причин жировой дистрофии печени, таких как СИБР и пищевая непереносимость, а также диагностировать и корригировать их. Что же касается медикаментозного лечения, то параллельно с коррекцией образа жизни комплекс «витамин Е 400–1200 МЕ/сутки + урсодеоксихолевая кислота 10–30 мг/кг в сутки» — по-видимому, необходимая и достаточная патогенетически обоснованная медикаментозная терапия жировой болезни печени.